奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗经治EGFR突变患者疗效与安全性

本文来自onco前沿，作者小庞KYB

指导

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，对EGFR突变的非小细胞肺癌患者有很好的疗效。研究中一线应用奥希替尼与第一代EGFR-TKI相比具有中位PFS。显着延长（18.9 个月 vs 10.2 个月，HR 0.46）。贝伐珠单抗是一种抗血管生成药物，在贝伐单抗等研究中与第一代EGFR-TKI厄洛替尼，与厄洛替尼单药相比，中位PFS也得到了显着延长。很多类似的研究可以发现，化疗、免疫、靶点PFS受益于联合抗血管生成治疗。那么，奥希替尼联合贝伐单抗治疗会不会获得更长的治疗效果？

今天分享一篇2021年JAMA上发表的新文章，日本进行的一项II期临床研究：奥希替尼联合贝伐珠单抗vs奥希替尼治疗EGFR突变患者的疗效和安全性。

研究背景

EGFR突变是第一代和第二代EGFR-TKI治疗中常见的耐药机制。第三代EGFR-TKI奥希替尼对EGFR敏感突变和突变治疗有效，但后期仍可能出现耐药性，因此尝试与抗血管生成药物贝伐单抗联合，通过这种联合策略来延缓肿瘤进展的发生. 该研究主要观察奥希替尼联合贝伐单抗的疗效和安全性。

研究方法

该研究是一项开放标签、多中心、II 期临床研究。包括已通过治疗（非第三代 EGFR-TKI）进展并获得 EGFR 突变的晚期肺腺癌患者。该研究包括6名患者的安全性介绍部分和随后的II期研究。在II期，患者按1:1的比例随机分为奥希替尼+贝伐珠单抗联合组或奥希替尼单药对照组。联合组接受口服奥希替尼（80 mg，每天）和静脉注射贝伐单抗（15 mg/kg，每 3 周），直到肿瘤进展或出现不可接受的毒性。对照组给予奥希替尼单药治疗。

主要研究终点是研究者评估的无进展生存期 (PFS)。次要研究终点包括总体反应率 (ORR)、治疗失败时间、总体生存率 (OS) 和安全性。

研究成果

2017年8月至2018年9月，共纳入87例患者（诱导期6例，II期[意向治疗（ITT）人群]81例）。随机患者的中位年龄（范围）为 68 岁（41-82) 岁；33 例（41%）为男性；37 例（46%）的 ECOG PS 评分为 0；21 例（26%） )发生脑转移，虽然奥希替尼+贝伐珠单抗联合组的总体缓解率(ORR)优于奥希替尼单药组(68% vs 54%)，但中位PFS并未延长(9.4个月vs 13.5 个月；修正 HR，1.44；80% CI，1.00-2.08；P = 0.20) . 联合组的中位治疗失败时间也短于奥希替尼组（8.4个月 vs 11.2个月；P= 0.12)。联合组与奥希替尼组的中位 OS 无差异（不达 vs 22.1 个月；P= 0.96) ≥3 级的药物事件是蛋白尿（n = 9；23%）和高血压（n = 8；20%）。

分析结论

在这项比较奥希替尼+贝伐单抗联合和奥希替尼单药的II期随机临床试验中，联合组治疗未能显示EGFR突变晚期肺腺癌患者的PFS延长。

讨论

⒈本研究的局限性在于样本量较小；

⒉蛋白尿的高发生率可能与抗血管生成药物有关。在日本的研究中，添加抗血管生成药物发现蛋白尿的发生率更高；在研究的后期分析中，蛋白尿不影响 PFS。

⒊奥希替尼联合抗血管生成的其他研究：49例EGFR敏感突变患者在一线单臂研究中接受奥希替尼+贝伐珠单抗治疗，ORR 80%，中位PFS 18.4个月；另一项II期临床研究，25例EGFR突变患者接受奥希替尼联合雷莫芦单抗治疗，ORR为76%，中位PFS 11.0个月。

⒋与奥希替尼单药研究相比，EGFR敏感突变的中位PFS为18.9个月，EGFR突变的中位PFS 10.为3个月。目前奥希替尼联合抗血管生成药物的研究结果并不令人印象深刻。

⒌奥希替尼抗血管优势弱的原因是什么？目前还不清楚，只有研究人员的一些推测（如肿瘤微环境的变化、药物相互作用等）。

参考：

1. JAMA .doi:10.1001/.2020.6758