阿法替尼加贝伐单抗egfr ABC研究这一的诱导能力是怎么回事？|？

转阴转阳的情况在以往的研究中也有报道，发生率为30%-40%，但在ABC研究中，发生率明显上升，达到62%，提示我们之前的研究可能有所改变。治疗计划。诱导能力。

▼ABC研究的观点来源于对ABC研究的延伸观察。首先介绍ABC研究的具体设计和理论。在ASCO 2017年报道的ABC II期多中心临床试验中，2014年10月至2017年4月期间共纳入了32名第一代/第二代EGFR-TKI耐药患者EGFR突变，其中44%的患者存在突变，中位治疗计划为 4 线，97% 的患者 PS 评分低于 2，3 名患者对阿法替尼耐药，44% 的患者使用过贝伐单抗。

所有患者均接受阿法替尼（30 毫克，每天一次）联合贝伐单抗（15 毫克/千克，每三周一次）。17 名患者阿法替尼的剂量减至 20 毫克，2 名患者的剂量增加至 40 毫克。

结果表明总有效率为18.8%（+组14.3%，-组22.2%；Del 19组20.0 %，组 11.1% 疾病控制率 90.7%（+组 92.9%，-组 88.9%），中位无进展生存6.三月（+组6.三月，-组7.一月；Del 19组6.三月，组5.一月），总体生存未来数据为还是不成熟。

常见不良反应见表3。 3级以上主要不良反应包括高血压40.6%，甲沟炎25%，蛋白尿18.8%，厌食6.3%，贫血6.3%，口腔炎3.1%，腹泻3.1%，低钾血症3.1%，皮疹3.1%。无不良反应、死亡、出血、4级以上间质性肺炎发生。

这项研究为阴性患者带来了理想的治疗选择。

▼延伸发现，在后期的阴阳转换治疗中，耐药性是所有患者都无法回避的关卡。对于EGFR突变的患者，立即进行基因检测是一个很好的明确当前基因状态的方法。在 ABC 研究的患者中，之前 18 名阴性患者中有 13 名在耐药后接受了重新活检。在 14 名炎症患者中，5 名接受了再次活检、组织活检和基因检测。令人震惊的是，此前阿法替尼+贝伐珠单抗治疗后呈阴性的8名患者，其活检基因状态再次转为阳性，比例为62%（8/13）！之前为阳性）仍保持阳性不变。

这8名阴阳转化肺癌患者随后接受了9291奥希替尼治疗，有效率和疾病控制率分别为86%和100%，与之前的研究相似。中位治疗失败时间为12.2个月，尚未达到OS。

文章中还展示了一个经典案例。一名 73 岁的 EGFR 突变男性接受厄洛替尼治疗一年。进展后再次进行支气管镜检查，基因检测为阴性。阿法替尼+贝伐单抗作为二线治疗，耐药后更换卡铂+培美曲塞。化疗进展后，患者再次对病灶进行了重新活检。结果显示表达阳性，改用9291，病情明显缓解，PR维持12.2个月，治疗失败。

作者的论点，转阴转阳的情况在以往的研究中也有报道，发生率为30%-40%，但在ABC研究中，发生率明显上升，达到62%，提示可能存在yin 在我们之前的治疗计划中。诱导转阳能力。作者还对理论机制进行了推测和解释。

主要有以下三点：

（1）阿法替尼+贝伐珠单抗在克隆选择中起作用，阿法替尼对罕见的EGFR突变和HER2/4有抑制作用。以往的研究表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗对MET的扩增也有潜在的抑制作用因此，阿法替尼和贝伐珠单抗联合用药可以抑制上述细胞群，同时保留阳性细胞，在没有药物抑制的情况下，这些细胞逐渐增殖，成为主流细胞群。

（2）有理论认为第一代TKI耐药可能只是耐药后暂时转阴，第一代药物的选择性筛选不够强。经过阿法替尼+贝伐珠单抗的持续强化筛选后，将细胞群培养成主流细胞群，与(1）.

（3）将此误差归因于不同基因检测的敏感性。例如，血液检测的假阴性高于组织检测，因此必要时需要进行双重验证。

此外，由阴性转阳性的8例患者，总有效率86%，疾病控制率100%，TTF为12.2个月，高于直接检测使用9291后的阳性耐药性的疗效更高，是否也是克隆选择导致体内+细胞群比例更高。周到。

当然，非常遗憾的是本研究样本量很小，不足以支持逆转归纳理论，期待更多的数据验证或否定。

进一步阅读阿法替尼是第二代EGFR-TKI靶点药物。该药物有两大特点：1.与EGFR不可逆结合，比一代药物作用更强，但效果不佳；@2.除了EGFR靶点，还有HER2靶点，HER2也是肺癌的原始驱动基因。同时，作为旁路激活，也可以介导TKI靶向药物的耐药性。这种双色靶标药物在TKI耐药后显示出一些用途。

一、 9291耐药后激活HER2旁路。阿法替尼强烈逆转了患者 57 岁、有 40 年吸烟史的男性。由于严重的干咳，他被诊断出患有肺腺癌。基因检测显示EGFR突变。2016.4 口服埃克替尼治疗，维持疗效11个月后复发，血基因检测显示有突变，于2017.5开始口服奥西替尼治疗。服用9291一个月后，患者的肺转移虽然减少了，但呼吸时症状加重。CT检查显示胸腔积液增多。无奈之下，提取了患者的胸腔积液进行基因检测，

后来，医生尝试在9291的基础上引流胸水和顺铂灌注，但病情仍在继续发展。局部治疗失败后，医生调整方案，在9291的基础上加用阿法替尼30mg每天1次，4周后患者明显缓解，通过PR评估疗效。同时，两药联用的副作用尚可忍受，出现1级皮疹和2级腹泻。

二、阿法替尼联合西妥昔单抗治疗第一代和第三代 TKI 耐药患者在 2019 版 NCCN 非小细胞肺癌指南中有两个建议：（1）对于EGFR第一代靶点药物（易瑞沙、特罗凯）耐药后突变阴性进展患者的治疗；（2）也推荐用于奥希替尼耐药后多发进展的肺癌患者的治疗，如下图：

本建议所依据的研究基于2014年发表的一篇文章，文章标题为《阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药后EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不考虑病人是否有突变。” 以下是对研究内容的详细说明。

该研究纳入了来自芬兰和美国的 201 名对易瑞沙或特罗凯治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者的 2010.3-2013.4 名，最终 126 名患者接受了阿法替尼(40mg/d)+西妥昔单抗(/㎡，每2周)治疗。其中，57%（71/124）的患者为突变阳性，43%的患者为突变阴性。所有患者均接受吉非替尼或厄洛替尼。79%的患者也接受了检测结果显示，其中126例接受阿法替尼+西妥昔单抗治疗，37例部分缓解，有效率29%，其中肿瘤缩小≥50% 22例，占人群总数的18%。是阳性患者的有效率是32%，且阴性患者有效率25%，P=0.341，无统计学差异！也就是说，无论患者有无突变，阿法替尼和西妥昔单抗都能达到相似的有效率。

该计划为阴性患者和没有良好耐药性方法的患者提供临床选择。

参考文献：1.-?2. 希望树，原创原创文献：Hata A,et al.ASCO 2017, 9034.