阿斯利康的科研工作人员找到活力、可选择性脂均的化学物质5（上）

共价键抑制：抗癌新药奥希替尼的药物设计方案下，奥希替尼是哪家公司？

总结：第三代药物奥希替尼的价格。

- 环境 -

之前的文章（肿瘤药物奥希替尼的药物设计方案（第一部分））提到，阿斯利康的科研人员发现了一种非常有活力、选择性和亲脂性的化学物质5（匹配上面的化学物质1）@5）。同时，在研究过程中，还明确了哌嗪位于苯甲醛对位复合化学物质9（匹配上述化学物质59）和10（匹配上述化学物质5< @6）是强选择性EGFR阻滞剂，化学物质10对DM型EGFR的选择性比5更好。化学物质 10 上嘧啶 5 位的亲脂性官能团可能与蛋氨酸发生不确定的相互作用。由于10与EGFR突变体共价融合，是不可逆的，根据10的更新转化，可以完成动力学模型，选择性融合EGFR突变体。与9相比，10的水和hERG抑制效果更好。根据上述基本原则，科研人员选取10人进行进一步改进。

表1. 引领推广的起停化学物质的结构和特征数据信息

——从先导化合物到临床医学前的替代分子结构——

化学物质基础骨架的SAR研究人员最先研究了哌嗪上N-官能团的SAR（表2），虽然12和13给出了有效滴度，但后来更新了分子结构。效价14-19的低，所以这个系列的化学品没有进一步的科学研究。

表 2. 哌嗪氟苯 12-19 结构和特征数据信息

随后，科研人员研究了哌嗪官能团被其他部分碱基骨架取代的化学物质（表3中的20、21、22））。该化学物质主要表现在具有优良的体细胞法效应（甚至小于1 nM），DM/WT可广泛选择>50，0.4值在3左右，水溶性适中。与9和10类似，20、21、22也表现出hERG的中级活力和强活力。这种分子结构的 GSH 反映了药物的半衰期在先前定义的适当“反应对话框”（25-400 分钟）内。特别是。有趣的是，观察到的化学物质的法律效力的增加并没有随着亲脂性的增加而增加，

表3.化学物质20、21、22 结构和特性数据信息

如表4和图1所示，20、21和22的血液暴露浓度值及其对小鼠EGFR突变体的抑制作用非常好，有待进一步药代动力学模型（PD）科学研究。科研人员选择（DM细胞系）、PC9（AM细胞系）和A431（WT细胞系）移植小鼠恶性肿瘤实体模型进行物理科学研究。小鼠连续7天每天服用10mg/kg的化学物质（图2）。这三种化学物质在DM/AM两个基因突变实体模型中表现出突出的肿瘤生长抑制作用，但WT实体模型是危害较小。

表4.口服化学物质20 50 mg/kg和21/22 10 mg/kg小鼠血Cmax浓度值数据信息

图1.口服给药20（50 mg/kg）、21（10 mg/kg）和22（10 mg/kg）小鼠血药浓度数据信息。显示的信息点是个体小动物的浓度值。

图2.每日口服20、 21和22 10 mg/kg对免疫缺陷小鼠恶性肿瘤的机体治疗效果。

化学物质药代研究人员随后对三种分子结构的药代动力学（PK）进行了科学的研究，发现该化学物质在小鼠和大鼠体内的清除率均较高。小剂量（5mg/kg）口服溶出度低，增加剂量（>50mg/kg）可获得更高的质量。推测是人体排泄系统处于饱和状态所致。众所周知，狗的药代动力学分析中的化学物质只有中等水平的清除率，并且具有极好的口服溶出度。显然 20、21、 22 的基本骨架与正丁酸分离，相对于 5 的连接提供了明显的好处。

表5.20、21和22的药代动力学数据信息

上述目标的IC50活性相对降低。特别是下降非常明显（当R1与H相同时，下降到2900 nM）。

表6.吲哚系列产品23-27化学物质结构及数据信息

图3. 嘧啶5位官能团解剖，鲜红色为吲哚NH，深蓝色为吲哚N-Me

在吲哚系列的化学物质中，化学物质8提高了大鼠的PK并降低了与hERG的感染性，因此选择该化学物质进行进一步的科学研究。当每天口服该化学物质 85 毫克/公斤时，观察到它对大鼠有显着的效果。

图4.每天口服8～10mg/kg和5mg/kg化学物质对免疫缺陷小鼠恶性肿瘤的治疗效果。

大鼠一次口服化学物质/kg以上后，评价24小时内的血糖水平和甘精胰岛素浓度。从图5和图6可以看出，21和20可引起明显的高血糖和高甘精胰岛素尿；22 不会引起血糖水平的显着变化，但会引起甘精胰岛素水平的显着升高；仅化学物质8不直接影响检测的葡萄糖水或糖水平。精氨酸的浓度水平。也就是说，8是四种候选化学物质中唯一没有抑制或INSR的化学物质。INSR毒副作用的动力学模型评价也显示，8种化学物质的随机暴露量小于其他3种化学物质（见表< @7）。基于上述毒理学结果，科研人员决定将其余的分析重点放在化学物质8和22上。

图5. 口服200 mg/kg化学物质20、21、22和8，大鼠血糖浓度随时间变化。

图6. 口服200 mg/kg化学物质20、21、22和8，大鼠体内甘精胰岛素浓度随时间变化。

表7.大鼠口服化学物质2后甘精胰岛素水平0、21、22和8

随后，科研人员对两种先导化合物的心脑血管疾病安全特性进行了基本评估。在活体豚鼠实体模型中，评估化学物质对血流动力学、心电图和收缩等主要参数的危害。两者的主要区别在于：与8相比，22会显着增加QT间期并引起心血管毒副作用，这与22对hERG钙通道的感染性明显高于8（hERG IC50）的结论一致4.3 μM 和 16.2 μM）。

化学物质8的蛋白激酶选择性 8对270个蛋白激酶的选择性如图7所示，整体外观极佳，活性较高的hit（亮红色）大部分是其他酪氨酸激酶。. 化学物质 8 的作用证实了之前讨论的 SAR。在吲哚的N上引入羟基可以增加对WT的选择性并降低法律效力。图7. 化学物质的蛋白激酶选择性谱图8。色调表示1 μM以下的抑制率：0-20%（深绿色）；20-40%（浅绿色）；40-60%（浅黄色）；60~80%（橙色）；80-100%（红色）。

化学物质8物理排泄的科研人员进一步探究了8在体内的排泄状况。在对大鼠和小鼠的体血进行具体测试时，发现吲哚的N被去甲基化，产生少量的化合物27；此外，二胺基团的主链被脱烷基反射，导致形成28类。

图 8. 化学物质 8 的代谢物 27 和 28。

28的法律效应和选择性与孕妈8类似。27对DM和AM的法律效应非常好，但其DM/WT选择性略小（图9.化学物质8、2 7、 和体内肿瘤生长抑制率。

图10.EGFR疾病晚期、中期和晚期患者每天口服20mg化学物质8，连续8天血药浓度随时间变化。

- 临床试验 -

后来上市的化学物质8()于2013年3月施用于首例患者，仅用了2.5年就获得FDA批准于2015年11月上市。3个月是在我国获批，创下我国抗癌药物进口速度加快的记录。在国际 III 期临床科学研究编号中，EGFR 阳性疾病患者均接受了第一代 EGFR 靶向治疗药物（或

）以及第三代EGFR靶向治疗药物奥希替尼的治疗。奥希替尼组的负相关无进展生存时间（PFS）为18.9个月（对照实验为10.2个月）；对于肺癌脑转移患者，奥希替尼的PFS也达到了15.2个月（对照实验为9.6个月）。奥希替尼组的负相关生存时间打破了38.6个月的记录（对照实验为31.8个月）。同时，奥希替尼的药物不良反应较少，奥希替尼组出现≥3级副作用的比例为34%（对照组为45%）。图1 1.

——讨论与总结——

文中，科研人员考虑化学物质10，根据碱性骨架SAR的更新转化，得到体细胞活力较强的化学物质20、21、22。然后，根据相同的策略，对化学物质9进行更新和修饰，以获得对体细胞更具特异性和对蛋白激酶的整体选择性的化学物质8。根据对8的毒理学、药代动力学、蛋白激酶选择性和代谢的科学研究，8()被确定为PCC。奥希替尼的设计过程是比较传统的共价键阻滞剂设计过程：1、找到最新的分子结构框架；2、 根据结构确定共价键头的具体位置和融合方法；3、 根据构效关系更新分子结构，提高分子结构的药效，包括分子结构的活力、选择性、PD、PK、毒理学和排泄。与初始设计方案阶段一致，预期该化学物质具有合理的基因突变和较少的临床医学不良反应。短短两年半的时间，它没有在市场上取得成功，成为了著名的“重磅新闻定时炸弹”。奥希替尼。虽然在设计过程中没有考虑分子结构的中枢神经系统软件（CNS）的透水性，

奥希替尼将于2022年3月在中国上市，2022年8月获批用于EGFR阳性疾病患者的一线对症药物。 不久前，奥希替尼的一线综合症状进入医保，每月费用由原来的5万元降低到558元，未来将惠及一大批癌症患者。

论文参考：

MV 等。“a 和 EGFR() 的两者和 that 的野生型形式。” J. 医学。化学 2014, 57, 8249-- 等人“在 EGFR-非细胞肺中”。N Engl J Med 2018；378: 113-125 精准抗癌药路径-提升生命。印度海淘全球药店：奥希替尼是靶向药吗？