国产第四代EGFR抑制剂步入临床I期，无药可用的困境得到大突破

据全球临床试验官方网站（）公告，国产第四代EGFR抑制剂（）已正式进入I期临床研究阶段。这意味着EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，在使用第三代靶向药物奥希替尼进行耐药后，无药的困境得到了重大突破。

在服用第三代 EGFR 靶向奥希替尼 () 的患者中，20%-40% 将有两个三重突变，、，或，和三重突变。二次突变是奥希替尼耐药的主要原因，有21%的几率发生。

2019年AACR大会上公开展示的国产新药，不仅可以克服三代抑制剂耐药引起的两大类常见三重突变，还可以抑制EGFR野生突变和之前的二代抑制剂引起的突变靶向药物。

此外，对于EGFR和ALK基因突变的肺癌患者，如何解决耐药问题也一直在探索和推进。

靶向治疗药物不断涌现

非小细胞肺癌的形成与多种驱动基因突变密切相关，如表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、肝细胞生长因子受体（c-MET）扩增等.

近年来，随着针对不同靶点的分子靶向药物的发展，靶向治疗给癌症患者带来了新的希望，可以显着改善患者的预后，提高生存率，成为治疗的中坚力量。

目前，美国FDA或中国CFDA已经批准了三类靶向药物。它们是： 靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)；和靶向间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂；人血管内皮生长因子（VEGF）或其受体的靶向药物。

1、EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）

在肺癌治疗过程中，有一个重要的发现——ErbB家族，酪氨酸激酶受体家族，包括HER-1（EGFR）、HER-2、HER-3和HER-4。失控与多种肿瘤类型有关，为肺癌靶向治疗打开了大门。ErbB基因抑制剂EGFR-TKIs已成为晚期治疗的关键药物之一。

目前EGFR-TKI分为三代：第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代阿法替尼和达克替尼，第三代奥希替尼和阿维替尼。，伊鲁替尼。

2、ALK抑制剂

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中发现的，因此被命名为间变性淋巴瘤激酶。ALK基因与EML4基因融合形成EML4-ALK基因，导致ALK激酶功能障碍。据估计，有 2% 至 7% 的患者有 ALK 基因重排，通常是年轻、表皮生长因子受体 (EGFR) 和 KRAS 基因未突变且很少吸烟的腺癌患者。

ALK融合基因是继EGFR之后发现的另一个治疗非小细胞肺癌的重要靶点。它的发现促进了非小细胞肺癌分子靶向药物的开发。目前，ALK抑制剂包括三代：第一代克唑替尼、第二代色瑞替尼和阿莱替尼，第三代劳拉替尼正在开发中。

3、ALK抑制剂

肿瘤的发生和发展过程中会形成大量新血管。这些新血管可以提供肿瘤生长所需的营养和水分。同时，它们还可以帮助肿瘤细胞向远处扩散，并在身体的不同部位形成新的转移灶。. 通过抑制血管生成，可以抑制肿瘤的发生、发展和转移，从而达到治疗的目的。

目前抗血管生成靶向药物主要有：贝伐单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼、重组人源化内皮抑素等。

靶向治疗后的问题——耐药

对于接受靶向治疗的患者，通常在治疗后 6 至 12 个月出现耐药性，从而限制了临床疗效。

1、EGFR-TKIs的耐药机制

第二代EGFR-TKI的耐药机制包括突变、HER-2扩增、MET扩增、BRA和KRAS突变。其他罕见的突变包括 PTEN 缺失、CRKL 扩增和 FGFR 过表达等。研究发现，大约 46% 的患者有两种或两种以上的耐药机制。虽然第三代EGFR-TKIs奥希替尼是专为突变设计的药物，但约42%~68%的耐药患者会出现突变丢失、突变（顺式、反式）、MET扩增、HER-2扩增、RAS突变、BRAF 突变、MAPK 激活和转化为 SCLC 等。

2、ALK抑制剂的耐药机制

第一代ALK抑制剂的耐药机制包括、、、、、突变和ALK扩增；第二代ALK抑制剂耐药机制包括/L、/S和突变。

教授团队对药物进行了多项改进，开发出JBJ-04-125-02，可靶向引起奥希替尼耐药的突变。此外，与奥希替尼联合使用时可产生协同作用。影响。

突变是第三代药物奥希替尼耐药的重要原因。不可逆EGFR抑制剂（如奥希替尼）的出现在抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化方面降低了100-1000倍。早在 2017 年，EAI-045 就是开发抑制突变的第四代药物，但由于需要与西妥昔单抗联合使用，且副作用较大，尚未经过测试。

近期，教授团队开发了一种新型的变构抑制剂，可通过单一药物有效对抗EGFR突变（包括），称为JBJ-02-112-05，其疗效优于某些情况。优化后形成JBJ-04-125-02。

单药抑制EGFR，能力有所提升

研究发现，改良型单药JBJ-04-125-02整体抑制EGFR突变能力有所提高，抑制EGFR突变能力突出，独立于西妥昔单抗，与之前已知的布加替尼相比，+单独使用西妥昔单抗和+西妥昔单抗，JBJ-04-125-02就可以克服突变耐药，这是一个新的突破。

与奥希替尼联用：协同作用和抑制耐药性

研究团队还发现，与奥希替尼联合使用效果更明显。JBJ-04-125-02与奥希替尼联合使用时，可形成两种药物同时结合（co-bind）的情况，而奥希替尼更能促进JBJ-04-125-02，更好地与癌细胞结合，增强致敏效果！

此外，经过多次研究（3次以上），奥希替尼联合JBJ-04-125-02对EGFR突变细胞的生长抑制能力最强（同等效果所需的最低浓度）。同样，与单一药物相比，两药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力更强。不仅如此，两药联合治疗也更加难以抗拒。联合治疗（无论是与奥希替尼还是吉非替尼联合）在治疗4周后产生较少的耐药细胞群，表明PFS（无进展生存期）可能更长。

基于现有研究的可喜成果，预计这款第四代新药能尽快进入临床试验阶段，为肺癌患者的治疗带来更多新希望！