EGFR基因突变是非小细胞肺腺癌最为的耐药突变：EGFR基因突变

EGFR基因突变是非小细胞肺腺癌最常见的驱动基因突变，患者通常更喜欢第一代或第二代靶向药物治疗。但通常在治疗的 9-11 个月内，大约 60% 的患者会出现 EGFR 基因的耐药突变。幸运的是，第三代靶向药物奥希替尼的出现解决了突变耐药问题。

由于40%的患者接受了第一代或第二代靶向药物治疗，耐药机制不是EGFR突变，因此这些患者失去了使用奥希替尼的机会。因此，研究人员开始提倡在一线直接使用奥希替尼，以最大限度地发挥靶向药物的作用。

无论使用哪一代靶向药物，总会出现耐药性。当肿瘤病灶逐渐变大，病情恶化时，需要更换新的治疗方案。

目前对奥希替尼的耐药机制已有一定了解，如724S或768I等；还有MET、HER2或基因扩增；此外，还有KRAS基因激活突变、肺癌亚型转化等。由于存在各种可能性，奥希替尼耐药的治疗更为复杂。

图1 奥希替尼的特异性耐药机制

今天给大家介绍一个新的耐药突变：EGFR基因。这一突变的特殊之处在于，患者对第三代靶向药物奥希替尼耐药后，转用二代靶向药物阿法替尼进行控制。

耐药突变EGFR，阿法替尼可控制

有四名晚期肺腺癌患者，均存在EGFR基因突变。首次使用第三代靶向药物奥希替尼。

一开始，这四个病人的反应都很好。2例患者病灶明显缩小，达到部分缓解（PR）；另外两名患者病情稳定（SD）。这些患者的无进展生存期为 5-20 个月。但最终还是出现了耐药性，通过影像学CT检查确认为疾病进展（PD）。

接下来，对患者进行液体活检，检测基因突变，共检测到74个基因。在每个患者中都发现了 EGFR 基因的突变。这种突变在奥希替尼治疗前不存在，显然是治疗后引起的。除此之外，没有出现其他耐药基因突变。

对于这种罕见的耐药基因突变，患者使用了第二代靶向药物阿法替尼，结果证明效果不错。

除1名患者病情严重并采取姑息治疗外，其他3名患者接受了阿法替尼治疗，2名患者病情得到较好控制。

更多案例

关于EGFR基因突变的研究相对较少。迄今为止，仅报告了3例病例，均为亚洲有吸烟史的男性肺癌患者。

其中两名患者首次使用化疗，当发现EGFR基因突变后，转用第一代靶向药物；第三位患者从一开始就使用了第一代靶向药物。

当三名患者病情恶化时，均更换为第三代靶向药物奥希替尼。

使用奥希替尼一段时间后出现耐药性，经基因检测，三名患者均发现EGFR基因发生突变。两名患者使用了第一代靶向药物厄洛替尼，其中一名获得了混合治疗反应，另一名出现了进展；而第三位患者使用了二代靶向药物阿法替尼，获得了6个月的无进展生存期。

靶向药物轮换使用也是可行的

在目前的临床治疗中，大多数人认为第三代靶向药物是治疗的终点。如果第三代靶向药物不能控制病情，回去使用第二代靶向药物几乎是不可能的。. 但从上述研究数据可以看出，患者在使用第三代靶向药物奥希替尼作为耐药一线治疗时，再次进行基因检测，根据第二代靶向药物使用到具体的耐药机制。吸毒并从中受益。

因此，在使用靶向药物治疗时，应根据患者的具体基因突变情况进行判断，合理用药，争取为患者争取最佳治疗效果。

参考

Luis E. Raez MD, MD, M.，在非细胞肺与 EGFR，肺 (2021)