中国肺癌患者奥希替尼的耐药性用法，值得收藏！

文字 | 菠萝

(一）

对于很多中国肺癌患者来说，奥希替尼（商品名）是家喻户晓的明星药。早在2017年3月，它在中国大陆正式上市之前，患者就已经非常熟悉它之前的昵称：。

这是用于治疗肺癌的第三代EGFR靶向药物。许多人称它为“神药”，因为它的效果很好。

过去，奥希替尼的标准用法是EGFR基因敏感突变患者的“二线治疗”，即患者耐药后使用第一代靶向药物（如易瑞沙和）到它。大约一半使用第一代靶向药物的患者会因为突变而产生耐药性。此时使用奥希替尼的效果非常好，远远优于化疗，因此受到患者的极大追捧。（延伸阅读：肺癌新药泰瑞沙为何在中国飞速上市？）

对很多人来说，最好的东西应该留到最后。因此，使用第一代靶向药物，然后为了耐药（二线治疗）而保存奥希替尼似乎是最合理的。

但越来越多的专家开始探索在一线使用奥希替尼的可能性。

因为在二线治疗中真正能从奥希替尼获益的肺癌患者比例还不够。

为什么？

原因不止一个。也可能是身体状况不佳。它可能无法等待第二行。可能是因为耐药后没有突变，也可能有突变，但是检测有假阴性漏掉，等等。

事实上，无论是在临床试验还是现实世界的研究中，已经发现绝大多数EGFR突变的肺癌患者在对第一代药物产生耐药性后无法使用第三代药物！

在奥希替尼（代号）的全球研究中，耐药后使用一线靶向药物的患者中只有46%接受了二线治疗，其中只有43%检测到突变并最终使用。奥希替尼。

46% x 43%=20%。

换句话说，五名EGFR敏感突变患者中只有一名最终使用了第三代药物。

真实世界的数据呢？这几乎是一样的。

例如，日本的一项研究表明，在所有对一线EGFR靶向药物耐药的患者中，只有25.8%的患者检测到突变，而最终使用奥希替尼的患者只有23.@ > 7%。

还不到1/4！

看到这张图，很多人会问：这不是说大约一半的耐药患者有突变吗？为什么在现实世界的研究中检测到突变的患者比例如此之低？

主要原因是一线治疗后，很多患者因体质下降等因素无法或不愿进行组织穿刺，只能使用无创血液检测。与组织检测相比，难度更大，假阴性率也更高，因此可能会漏诊一些有突变的患者。

总而言之，无论是临床研究还是真实世界数据，如果奥希替尼仅用于二线治疗，能够提供帮助的患者比例实际上只是很小的一部分，不到25%。

为什么要研究奥希替尼的一线使用？核心目的是看看剩下的75%的EGFR敏感突变患者是否可以从中受益。

理论上，奥希替尼几乎可以做到第一代靶向药物所能做到的一切，而且它还具有新的功能。如果患者第一次确诊为EGFR突变肺癌，可以直接使用奥希替尼，会不会改变？有多少人从奥希替尼中受益？更重要的是，是否有可能延迟耐药性的发生？

就像有两道菜，一道开胃菜（第一代药），另一道招牌热菜（第三代药）。我们习惯于点两道菜。我们先吃冷的开胃菜，如果吃不饱再吃热菜。但也有人好奇，如果直接吃热菜，真的会吃得更饱、更满足吗？

对于新诊断的患者，以下两个选项应该如何选择？

• 先用一代（或二代），耐药后再用三代或其他药物。

• 直接使用三代，耐药后使用其他药物。

要回答这个问题，需要两个重要数据：

1：奥希替尼用于一线治疗时是否优于一代药物？

2：用于一线治疗时，已使用奥希替尼。患者是否比一代药物+奥希替尼活得更好更长？

(二）

第一个问题的答案很明确：是的！奥希替尼在一线治疗中爆发了一代靶向药物。

在 3 期大型双盲临床研究中，将 500 多名（超过 60% 亚裔）新诊断的 EGFR 敏感突变肺癌患者平均分为两组，一组接受现行标准治疗（第一代靶向治疗）药物），一组接受奥希替尼。

结果，奥奇尼赢了！

中位无进展生存时间：奥希替尼18.9个月，标准治疗10.2个月，改善8.7个月。

中位持续缓解时间：奥希替尼17.2个月，标准治疗8.5个月。

发生了显着的副作用：34% 的奥希替尼，45% 的标准疗法。

因此，毫无疑问，奥希替尼优于一代靶向药物。效果更好，副作用更少。由于效果显着，该研究发表在权威的新英格兰医学杂志上。

基于此数据，FDA直接批准奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。

更重要的是，奥希替尼对脑转移患者也有效，这与第一代药物有着根本的区别。

EGFR突变肺癌患者易发生脑转移，但第一代EGFR靶向药物突破血脑屏障能力较弱，进入脑部率低，因此对脑转移的影响不好。在动物实验中，科学家发现奥希替尼可以更好的突破血脑屏障，对脑转移也有效果！

幸运的是，临床试验证明确实如此！面对脑转移患者，奥希替尼作为一线治疗，中位无进展生存期达到15.2个月，而第一代靶向药物9.6个月。

因此，如果在诊断时已经发现脑转移，一线使用奥希替尼，尽快控制脑转移的生长，似乎是一个更好的选择。

对于这些人，不要吃凉菜，直接上菜比较好。

但是如果没有脑转移呢？

这时候，第一代药物是有效的，所以情况比较复杂。如何选择取决于刚才对第二个问题的回答。

“一线使用奥希替尼，患者是否比一代药物+奥希替尼活得更好、更长寿？”

该数据将由代号为的大规模临床研究提供。最终数据尚未公开，预计将在今年 9 月的欧洲肿瘤学会议上看到。但从目前的趋势来看，一线使用奥希替尼的患者无病生存期几乎翻了一番，总生存期曲线与对照组有明显区别。中期分析显示，与第一代靶向药物相比，一线使用奥希替尼使死亡风险显着降低37%，领先优势明显。

如果不出意外，这会给患者带来好消息。

(三）

虽然大家还在等待最终的生存数据，但奥希替尼已经成为一线用药选择，而且似乎已经是不可阻挡的趋势。

2018年初，FDA已批准奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。很快，在美国肺癌治疗指南中，奥希替尼被列为一线治疗推荐药物。

在最新的2019 V3版NCCN指南中，有5种药物可供EGFR突变晚期肺癌患者一线治疗：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和达克替尼。5种药物中，奥希替尼获得优先（ ）推荐。这是该指南历史上第一次出现针对 EGFR 靶向药物的优先推荐。

随后，奥希替尼先后被欧洲ESMO指南、亚太肺癌指南和日本肺癌指南列为一线治疗推荐，甚至优先推荐。

我们的中国呢？

如今，EGFR基因敏感突变的中国肺癌患者有多种药物可供选择：一代易瑞沙、凯马那、特罗凯、二代吉泰瑞、三代特瑞沙。

另一种第二代药物达克替尼也应该很快上市。

2018年，奥希替尼已在国内提交一线治疗申请，进入快速审批通道。如果不出意外，我相信很快就会有结果。如果获批，相信将成为EGFR敏感突变晚期肺癌患者的一线标准治疗方案。

但同时，我不认为奥希替尼会取代所有其他靶向药物。

药物选择是一项复杂的决策，需要综合考虑病情、患者状态、疗效、副作用、经济性、医疗保险等综合因素。由于这些原因，中国将是多种药物并存的局面。对于患者来说，选择是一件头疼的事，但总比不吃药好得多，是一种幸福的烦恼。

总之，奥希替尼的故事告诉我们，好药不必留到最后用，就像热菜不必留到最后。科学用药，让患者活得更长久更好，与肿瘤长期共存是我们的终极目标。

向生命致敬！

参考：

1. JC 等。在 EGFR-非-- .N Engl J Med。2018 年 1 月 11 日；378(2):113-125.

2.莫 TS 等。或在 EGFR-.N Engl J Med. 2017 年 2 月 16 日；376(7):629-640.

3.@>NCCN .非细胞肺。3.@>2019-18,2019.

4. 19 日。MA15.11 A.. 等。真正融入 EGFR-TKIS。23-26.

5. Y.-L. 吴等人 et al.- 细胞肺：ESMO for 和 -up。00: 1–3, 2019.

6. Pan-for with non-cell: a CSCO–ESMO by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS。30: 171–210, 2019

7. Part 1. 肺癌诊疗ガイドライン 2018年版Ⅱ. 非小细胞肺癌 ().gr.jp//2018/1/2/0.html#7-1

/-News/ELCC-2018-News-New-Data---Line--in--with--and--EGFR-

*本文旨在普及新的抗癌药物背后的科学。它不是药物宣传材料，也不是治疗方案推荐。如需疾病治疗方案指导，请到正规医院就诊。