奥希替尼国内反式突变治疗案例，再给大家理清尼耐药的不解之缘

靶向耐药治疗是一个紧迫的临床问题。其中，继第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后，尚无第四代药物可供选择。下一步是如何诊断和对待它作为关注的焦点。近年来，人们发现继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因。按其结构可分为顺式和反式。两者的解决方案也不同。今天小编就和大家分享一下陆教授团队在JTO杂志上发表的奥希替尼国内新突变治疗案例，接下来我就澄清一下与奥希替尼耐药的不解之缘。

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案例展示

1.晚期肺腺癌，第一代TKI，化疗近三年后奥希替尼紧随其后

一名 42 岁女性患者被诊断出患有晚期肺腺癌，伴有骨和脑转移。基因检测阳性，2014年2月开始第一代EGFR-TKI厄洛替尼（）治疗，同年12月耐药后开始化疗。2015年10月，病情再次恶化。组织石蜡切片（FFPE）的NGS检测到继发突变，并接受了第三代TKI奥希替尼治疗近三年。

患者的前期治疗是一线1代TKI、2线化疗和3线奥希替尼（可能是因为当时没有奥希替尼，所以穿插了化疗）。第三代TKI疗效极佳，目前仍处于第三线。可实现 2.5 年的 PFS（无进展生存期）。

2.奥西替尼正在进展发现反式突变，1代TKI结合3代，加上贝伐单抗8个月的PFS

2018年4月，病情有所进展。组织和血液的NGS检测发现3个突变同时存在，涉及的结构为反式()。患者开始接受第一代TKI吉非替尼（qd）联合第三代TKI奥希替尼（80mg qd）治疗，两个月后因对吉非替尼奥希替尼（80mg qd）不耐受而改用厄洛替尼（qd）。此外，贝伐单抗7.5mg/kg/3周也与第一代和第三代同时加入。患者接受TKI联合治疗后咳嗽、呼吸困难症状明显缓解，影像评估肺部病变也达到PR（部分缓解），肺泡间隔变薄，胸水减少。经过4个月的联合治疗，

奥希替尼耐药后，继发反式突变，因为临床前研究发现1+3代TKI可以克服反式结构，过去也有成功案例报道，患者使用1+3代克服它的耐药性，联合贝伐单抗（一种抗血管生成药物），旨在改变肿瘤血管的生理特性，增加肿瘤内药物的摄取，提高疗效。果不其然，三药联合成功使奥希替尼耐药后的PFS达到了史上最长的8个月。

上图为患者发生转突变后第一代联合第三代TKI治疗过程的CT结果

3.再次进步并切换到顺式突变。如何做出治疗决定？

然而，在联合治疗8个月后，患者因胸痛和呼吸困难再次就医。CT显示肺部病变扩大，肺结节和胸腔积液增多，病情进展。胸水和血浆NGS检测均显示并再次出现，但此时的结构仍为顺式（cis）。截至本案发稿，下一步治疗尚未进行。

第一代结合第三代TKI耐药后，患者的反式转变为顺式结构。此时一、三代均无效，提示顺式突变可能是双TKI治疗的继发耐药突变机制。截止发文，患者的生存时间已经接近五年，而且很可能会超过。对于顺式突变，虽然文章没有报道后续治疗，但已有临床前研究和病例报告支持使用布加替尼联合西妥昔单抗。

上图为整合基因组查看器（IGV）的基因结构解读；图A和B分别是第一代结合第三代处理前后的反式和顺式结构。

上图为患者从开始治疗到2018年12月的整个治疗过程

案例总结：PFS和生存时间最长。添加贝伐单抗可能是原因之一

① 本例为奥希替尼耐药后发生反式突变的临床病例报告，1+3代治疗达到最长PFS（8个月）。吴一龙教授发表的国内跨病例显示，耐药后PFS仅3个月，国外报道的另一例类似病例，PFS仅1个月。

上图为国外一例奥希替尼耐药后转化病例的治疗过程

对比这三例反式耐药突变，可以发现贝伐单抗的加入可能是导致PFS变长的原因。事实上，贝伐单抗+EGFR靶向药物的组合并不陌生。有研究报道，厄洛替尼联合贝伐珠单抗可将PFS从1年延长至20个月左右。

②本例患者的总生存时间尚未达到，现在已经将近五年了，可以说是另外两例的两倍（3.7年和2.5年） . 当然，这也与患者对奥希替尼更好的疗效有关。然而，在多次耐药后，患者最终出现了顺式突变。为什么奥希替尼耐药后会复发？为什么结构不同？顺式突变究竟有什么作用？下面小编详细讲解。

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耐药突变与奥希替尼的不解之缘

1.继发突变是奥希替尼耐药后的主要机制，但一线/二线耐药后奥希替尼的出现差异很大

奥希替尼目前用于二线（使用第一代耐药后的突变）。耐药后，15%的患者有共同发生的突变，即突变发生在（数据来源于报告研究）的存在下。它是顺式突变。上述情况下的反式突变发生的可能性较小。

此外，奥希替尼也可用于一线，研究还发现耐药后也会出现这种位点突变，占7%。但是这里的突变不是共突变，即不会存在，它只是一个单一的突变。

因此，无论是一线还是二线使用奥希替尼，耐药后都会出现突变。但突变的“意义”却大不相同，一种是联发，一种是单发。

笔记：

①顺式（cis）表示与突变同时发生，且两者位于同一等位基因上；

②()表示与突变同时出现，但两者位于不同的等位基因上；

③单突变是指发生突变而没有突变。

加工上有什么区别？

2.syn、、 shot，三种不同的解决办法

①奥希替尼一线耐药可见单突变，一代即可克服，即三代耐药后一代

单突变仅在对奥希替尼的一线耐药后出现。在研究的 91 名患者中，7%（主要）的 EGFR 突变是主要的耐药机制之一。

对于这种单一突变，患者可以使用第一代靶标药物进行治疗。还有临床病例报告：

一名 78 岁女性晚期肺腺癌患者，服用阿法替尼，部分缓解（PR），30 个月后耐药。在测试中发现了突变。使用奥希替尼后，7个月后病情进展，基因检测阳性，阳性，无突变。患者基于未发生突变，再次挑战1代吉非替尼（/天），1周后症状缓解，之后CT检查部分缓解。

图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥希替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。

不知道患者使用阿法替尼后会不会出现继发性，这样连续三代治疗会变得很有趣。另外，从耐药机制来看，奥希替尼的一线耐药机制比较简单，能用一代，有机会用三代。

②顺式结构，布加替尼起关键作用

奥希替尼多用于≥2系共突变，需明确区分顺式和反式。两种治疗策略完全不同

() 可以通过与 ATP 竞争结合 EGFR 激酶结构域而发挥作用，而不受位阻或位阻的影响。最近的试验表明， 联合 EGFR-TKI 可以克服第三代 TKI 耐药性的出现和顺式突变。

③转突变处理在文章第一种情况已经说明，这里不再赘述。

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总结

目前，NCCN肺癌指南还没有针对奥希替尼耐药的靶向治疗方法，但已经有很多临床前和病例报告正在探索中。继发顺式、反式或单突变患者可分别采用布加替尼+西妥昔单抗、第一代+第三代TKI或第一代TKI治疗。此外，这个案例也完美的展示了如何有效延长PFS。您可以考虑联合贝伐单抗。

最后，奥希替尼耐药的后续治疗和机制变化是复杂的。在这个案例和吴一龙教授的案例中，顺式治疗终于在转变治疗后出现，非常神奇。肿瘤治疗研究进展迅速，希望能在不久的将来研发出最好的序贯用药模式，克服药后用药的无数困难。

参考：

1. Yi-Long Wu 等人：Lung EGFR and in to of and EGFR-TKIs and at .2017

2. Yi-Long Wu et al.Re-In and of With .2019.

3. 等。和 EGFR 非肺 .2017

4. 顺路等人。肺 EGFR //- 到 EGFR TKIs.2019