联合吉非替尼的治疗没有提高对晚期非小细胞性肺癌的疗效

浙江大学医学院义乌医院，浙江义乌；浙江大学医学院妇产科医院，浙江义乌

【摘要】：目的:比较吉非替尼联合卡铂联合紫杉醇与单用卡铂联合紫杉醇治疗新治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法：患者接受 135 mg/m2 紫杉醇和 300 mg/m2 卡铂（第二天每 3 周一次），以及每天服用吉非替尼或安慰剂。6 个周期后，每天维持吉非替尼或安慰剂直至疾病进展。主要疗效指标包括总生存率和无进展生存期，其他次要指标包括客观缓解率和安全性。结果：我们招募了 84 名新治疗的晚期非小细胞肺癌患者。两组患者的基线指标平衡良好。经过近两年的跟踪观察，两组患者的总生存率为（吉非替尼组的中位生存时间为11.7个月，1年生存率为43.1%；中位生存时间为安慰剂组为10.3个月，1年生存率为42.8%），无进展生存期（吉非替尼组的中位生存时间为0.@8.5个月；安慰剂组中位生存时间<@8.3个月），客观缓解率和安全性无统计学差异。结论：吉非替尼联合治疗不能提高晚期非小细胞肺癌的疗效。但是，还需要更大样本的临床试验来证实。1年生存率为43.1%；安慰剂组中位生存时间为10.3个月，1年生存率为42.8%），无进展生存期（吉非替尼组中位生存时间）为0.@8.5个月；安慰剂组的中位生存时间为<@8.3个月），客观缓解率和安全性无统计学差异。结论：吉非替尼联合治疗不能提高晚期非小细胞肺癌的疗效。但是，还需要更大样本的临床试验来证实。1年生存率为43.1%；安慰剂组中位生存时间为10.3个月，1年生存率为42.8%），无进展生存期（吉非替尼组中位生存时间）为0.@8.5个月；安慰剂组的中位生存时间为<@8.3个月），客观缓解率和安全性无统计学差异。结论：吉非替尼联合治疗不能提高晚期非小细胞肺癌的疗效。但是，还需要更大样本的临床试验来证实。和无进展生存期（吉非替尼组中位生存时间0.@8.5个月；安慰剂组中位生存时间<@8.3个月），没有客观反应率和安全性的统计差异。结论：吉非替尼联合治疗不能提高晚期非小细胞肺癌的疗效。但是，还需要更大样本的临床试验来证实。和无进展生存期（吉非替尼组中位生存时间0.@8.5个月；安慰剂组中位生存时间<@8.3个月），没有客观反应率和安全性的统计差异。结论：吉非替尼联合治疗不能提高晚期非小细胞肺癌的疗效。但是，还需要更大样本的临床试验来证实。

一、简介

肺癌是目前世界上发病率最高的恶性肿瘤[1]。现有的晚期非小细胞肺癌一线治疗，如铂类化合物（紫杉醇联合吉西他滨和长春瑞滨）的联合治疗，毒性较大，疗效有限[2]。近年来，新一代分子靶向治疗药物的推出，为晚期非小细胞肺癌带来了新的希望。吉非替尼是一种口腔上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞生长和存活所需的信号转导通路[3]。II期临床试验证实，吉非替尼作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗，可以发挥持续的抗肿瘤活性，改善患者的肿瘤相关症状，大多数患者耐受性良好[4]。最常见的副作用是皮疹和腹泻，它们通常是轻微的。本研究设计了一项前瞻性随机对照临床试验，以评估吉非替尼是否可以提高细胞毒性药物（卡铂和紫杉醇）对晚期非小细胞肺癌的疗效。

二、资料和方法

2.1 临床数据

本研究共纳入 2006 年 1 月至 2008 年 2 月入院的 84 名患者。所有患者均经组织病理学（肺穿刺标本或支气管镜活检或刷细胞学检查）证实为非小细胞肺癌；所有患者均为III期或IV期，无手术治疗指征；所有患者均为 18 岁以上的初治患者，PS 评分为 0～2。排除标准包括：混合型肺癌（非小细胞肺癌 + 小细胞肺癌）；严重的全身性疾病；白细胞总数小于4000/ul，中性粒细胞计数小于1500/ul，血小板小于100,000/ul；ALT或AST是正常上限的两倍以上；血肌酐水平高于正常上限5倍以上。所有患者均签署知情同意书，

2.2 治疗

紫杉醇/m2加入5%葡萄糖生理盐水静脉滴注，滴注后3小时，第一天；卡铂300 mg/m2加5%葡萄糖250 ml静脉滴注，第2天；21 天是 1 6 个周期连续使用。紫杉醇是用一种特殊的非聚氯乙烯输液装置灌注的。按照美国FDA推荐的方法，在输注前12小时和6小时内口服地塞米松10mg，输注前30分钟肌注苯海拉明40mg，静注西咪替丁30mg，以预防过敏反应。输液过程中中央电监测，密切观察血压、心率、脉搏、呼吸等生命体征，化疗期间定期使用受体拮抗剂止吐药。此后，

在随机化之前，根据以下因素对患者进行分层：1） 性别；2） 疾病分期（III 期或 IV 期）。

2.3 跟踪检查

随机分组前，完成详细的体格检查，了解健康状况（ECOG评分），检查血常规、肝肾功能、心电图、PET/CT或CT。所有患者均计划随访 2 年。第一年每2个月随访一次，第二年每3个月随访一次。每次随访时复查肺部、腹部和头部的 CT 或 MRI。

2.4 疗效评价

主要评价指标总生存期（OS）定义为从随机分组到任何原因死亡的时间，二级评价指标无进展生存期（PFS）是指从随机分组到疾病进展或因任何原因死亡的时间。原因间隔（根据前一个事件计算）。在研究中幸存下来或失访的患者将以最后一次接触的日期作为删失值进行分析。客观缓解率 (ORR) 定义为根据标准至少相隔 4 周确认的完全缓解率 (CR) 和部分缓解率 (PR) 的总和。症状缓解时间是指从随机分组到疾病相关症状开始缓解的时间。参照肺癌症状量表（LCSS ）观察患者服药后食欲、乏力、咳嗽、呼吸困难、咯血、疼痛等变化，总分随症状改善增加≥25分。毒副作用按1981年WHO统一标准评价，分为0～IV度。

2.5 统计分析

使用SPSS 16.0统计软件。组间比较采用卡方检验（基于意向治疗原则），进行生存分析，对数秩检验分析生存差异。P <0.05 具有统计显着性。进行探索性多变量 Cox 回归分析以评估变量对预后的影响。同时，根据分层变量和其他变量（是否转移、组织学类型）进行亚组分析。

三、结果

3.1 入组患者的临床基线数据

所有 82 名患者都可以包括在分析中。吉非替尼组（43）和安慰剂组（41）基线指标平衡良好），两组所有指标均无显着差异（P>0.@ >05）（见表一）。大多数（82.3%）患者有转移，超过一半（55.2%）患者是腺癌。

3.2 疗效分析

3.2.1 总生存期和无进展生存期

随访至2010年2月15日，84例患者的中位生存时间（MST）为11.2个月，最短的OS为2.1个月，最长的生存至本次结束跟进。与安慰剂组相比，吉非替尼联合治疗并未延长总生存期（Plog-rank=0.90.4@>。吉非替尼组的MST为11. 7-月和1年生存率为43.1%，安慰剂组MST为10.3个月，1年生存率为42.8%。同样，治疗方案联合吉非替尼也没有延长无进展生存期（PFS）（Plog-rank=0.38）。吉非替尼组的中位PFS为<@8. 3 月，安慰剂组的中位 PFS 为 <@8.5 个月（见图 <@8. @一）。多元Cox回归分析表明，体重减轻（HR=1.51，95%可以是置信区间1.08-1.71，P=0.021）@ > 和肝或骨转移（HR=1.24，95%置信区间1.09-1.39，P=0.041）有一个相对预后不良。其他变量如PS评分、性别和组织学类型对预后没有显着影响（见表格二）。

亚组分析显示，吉非替尼组的OS在任何亚组（男性组或女性组，III期或IV期患者）中均不优于安慰剂组（见表三）（所有P值）0.05）。

3.2.2 客观回复率

完全缓解的患者数量相对较少，仅见于吉非替尼组患者和安慰剂组患者。吉非替尼组客观缓解率为32.7%，安慰剂组客观缓解率为30.1%。两者无统计学差异（P=0.67）.

3.2.3 疾病相关症状的改善

吉非替尼组有 31 名 (72.1%) 患者的疾病相关症状有所改善，安慰剂组有 17 名 (43.6%) 患者的疾病相关症状有所改善。与安慰剂组相比，治疗方案联合吉非替尼改善疾病相关症状（P=0.023）症状改善主要表现为乏力、咳嗽、疼痛缓解。吉非替尼清醒时间最短）安慰剂组患者症状缓解时间为2天，最长为17天，症状缓解中位时间为9天；安慰剂组患者自觉症状缓解时间最短为1天，最长为21天，缓解时间的中位数是 8 天。

3.2.4 副作用的处理

在吉非替尼组和安慰剂组中观察到所有观察到的副作用（见表四）。最常见的副作用是皮疹和腹泻，两者都是轻微的。在吉非替尼组中观察到的皮疹为 23安慰剂组分别观察到12例（53.5%）和12例（23.4%），两者有显着差异（P=0.03 3）；吉非替尼组观察到腹泻19例（54.3%），安慰剂组观察到12例（27.2%），差异有显着性比（P=0.027）；其他组恶心呕吐、皮肤瘙痒、贫血等发生率在两组中均较低。无直接药物相关死亡病例成立。没有患者因为无法忍受的副作用而停止治疗。

讨论

肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。大多数患者在治疗时已经处于晚期，他们已经失去了根治性手术或放疗的机会。目前，局部晚期或转移性疾病的标准一线治疗是以铂类为基础的联合化疗，往往会带来严重的副作用[5]。近年来，肿瘤靶向治疗的发展日新月异。吉非替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，首次获批临床应用。国外II期临床试验发现，对于铂类联合化疗失败的患者，吉非替尼治疗的有效率为12%-18%，疾病控制率约为50%，并且受试者的症状得到改善，安全性良好[4, 6]。尽管吉非替尼单药治疗对复发或难治性患者有效，但本研究表明，吉非替尼联合常规化疗并不能提高患者的总体生存率或延长无病生存期。

但我们不能忽视入选患者的因素对试验结果的影响。目前尚无有效手段筛查对吉非替尼敏感的患者。虽然吉非替尼是EGFR的特异性抑制剂，但研究表明，对吉非替尼的敏感性与EGFR的表达水平没有显着相关性[7]，而EGFR的表达水平与吉非替尼的使用有关。关于临床结局之间关系的研究结果仍存在争议[8, 9]。目前认为只有EGFR轴信号转导通路被激活的患者才会受益于吉非替尼的治疗。此外，试验中入选的大多数患者在铂类化合物治疗后复发，并且有研究表明，铂类化合物治疗后肿瘤的生长更依赖于EGFR配体对EGFR的刺激，因此该类患者可能对吉非替尼更敏感[10]，本研究选取的患者为所有新治疗的患者，因此对吉非替尼的敏感性可能相对较差。总而言之，患者的选择对吉非替尼临床试验的结果有重要影响，但我们目前还没有有效的手段来筛选合适的患者。

这项研究表明，吉非替尼对患者是安全可靠的。吉非替尼组发生的所有不良反应也可在安慰剂组中观察到。吉非替尼组虽然皮疹和腹泻的发生率较高，但严重皮疹和腹泻的发生率很低，随着治疗的进展可以得到缓解。在我们整个随访过程中，没有患者因为不能耐受的不良反应而退出治疗，因此我们初步肯定了吉非替尼在患者中的安全性。

综上所述，虽然有研究表明吉非替尼单药治疗对复发有效，但本研究并未发现吉非替尼与铂类化合物联用可提高初始治疗的疗效。但本研究样本量较小，需要更大样本的临床试验来证实。

参考：

1., BL, et al.,-in肺部 in., 2009. 36 (6）: p. 506-15.

2.，JH 等人，四个用于非细胞肺。N Engl J Med, 2002. 346 (2）: p. 92-<@8.

3., JR, The and its in. Ther, 1999. 82 (2-3）: p. 241-50.

5.，MJ 和 DS，对于肺：200 年的艺术9. Rev Ther，2009. 9 (10.4@>: p. 1365-78.

7., CL, in: 不止？, 2002. 7 4: p. 31-9.

10., N., et al., of in the. J, 2001. 22 (3）: p. 432-43.