安维汀药代动力学单抗单抗治疗单抗

贝伐珠单抗注射液（阿瓦斯汀）【阿瓦斯汀药物名称】通用名称：贝伐珠单抗注射液商品名：阿瓦斯汀原名：阿瓦斯汀化学分子结构名称：贝伐珠单抗瓦利珠单抗【阿瓦斯汀特性】剂型：注射剂量：/4ml【阿瓦斯汀规格】（4ml） /瓶【阿瓦斯汀适应症】转移性结直肠癌，贝伐单抗联合5-氟尿嘧啶类化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗【阿瓦斯汀临床药理作用机制】阿瓦斯汀是一种重组人单克隆IgG1抗体，抑制生物学人血管内皮生长因子的活性和作用。换言之，贝伐单抗可以与VEGF结合，阻止其与内皮细胞表面的受体（Flt-1 KDR）结合。在体外血管生成模型中，VEGF与其相应受体的结合可导致内皮细胞增殖和血管生成。在接种结肠癌的裸（无胸腺）小鼠模型中，使用贝伐单抗可以减少微血管生成并抑制转移性病变的进展。【阿瓦斯汀药代动力学】贝伐单抗的药代动力学曲线，只测血清总浓度（即游离贝伐单抗与结合VEGF配体抗的贝伐单抗不区分）。基于某人群的药代动力学分析：491名患者每周接受1-20mg/Kg贝伐单抗一次。贝伐单抗的估计半衰期约为 20 天（范围 11-50 天）。使用贝伐单抗可以减少微血管生成并抑制转移性病变的进展。【阿瓦斯汀药代动力学】贝伐单抗的药代动力学曲线，只测血清总浓度（即游离贝伐单抗与结合VEGF配体抗的贝伐单抗不区分）。基于某人群的药代动力学分析：491名患者每周接受1-20mg/Kg贝伐单抗一次。贝伐单抗的估计半衰期约为 20 天（范围 11-50 天）。使用贝伐单抗可以减少微血管生成并抑制转移性病变的进展。【阿瓦斯汀药代动力学】贝伐单抗的药代动力学曲线，只测血清总浓度（即游离贝伐单抗与结合VEGF配体抗的贝伐单抗不区分）。基于某人群的药代动力学分析：491名患者每周接受1-20mg/Kg贝伐单抗一次。贝伐单抗的估计半衰期约为 20 天（范围 11-50 天）。基于某人群的药代动力学分析：491名患者每周接受1-20mg/Kg贝伐单抗一次。贝伐单抗的估计半衰期约为 20 天（范围 11-50 天）。基于某人群的药代动力学分析：491名患者每周接受1-20mg/Kg贝伐单抗一次。贝伐单抗的估计半衰期约为 20 天（范围 11-50 天）。

达到稳定状态的时间估计为 100 天。剂量为 10 mg/kg 时，每 2 次贝伐单抗治疗的血清蓄积率为 2.8。贝伐珠单抗的血清清除率因患者体重、性别和肿瘤负荷而异。体重矫正后，男性比女性有更高的清除率（0.262 0.207 升/天）和更大的清除量（3.25 升/天）。@>66 升）。肿瘤负荷大（大于或等于肿瘤体表面积中位数）的患者比肿瘤负荷低（小于肿瘤体表面积中位数）的患者清除率更高（0.249 升/天 vs .0.199 升/天）。在一项涉及 813 名患者的临床随机实验研究中，没有证据表明使用贝伐单抗时，与女性和肿瘤负荷小的患者相比，男性或肿瘤负荷大的患者疗效较差。临床疗效与贝伐珠单抗暴露之间的关系尚无定论。【阿瓦斯汀特殊人群】人口统计学分析数据表明，无需因患者年龄或性别而调整剂量。肾功能不全患者：没有肾功能不全患者贝伐单抗的药代动力学研究。肝功能不全患者：没有贝伐单抗在肝功能不全患者中的药代动力学研究。【阿瓦斯汀临床研究】 有两项随机临床研究评估贝伐单抗联合5-Fu为基础的化疗治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。

研究 1 是一项双盲、随机临床研究，旨在评估贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗。将患者随机分为三组：第一组为IFL静推+安慰剂（伊立替康125 mg/m2/m2 20 mg/m2静推，每周一次，共4个周期）；第二组为IFL组5-FU/LV+贝伐珠单抗（预定5mg/kg，当IFL静推+贝伐珠单抗方案毒性评估为可接受时，第3813例患者随机分配至第一组，中位数年龄为 60 岁，40% 为女性，79% 为白种人，57% 的患者 ECOG 评分为 0，21% 在直肠，28% 接受过辅助化疗，56% 的患者主要病变是位于腹外，38%的患者主要病变在肝脏。研究组间患者的特征基本相似。两个主要的实验组也基于他们的年龄、性别、种族、ECOG 评分和原发肿瘤的位置。是否接受过辅助治疗、转移部位、肿瘤负荷大小等分为不同亚组，评价贝伐珠单抗治疗的临床获益率。本组110例患者中位生存时间18.3个月，中位无进展生存期8.8个月，总有效率39%，中位缓解时间是8.5 贝伐单抗和 5-FU/LV 联合研究 2 研究 1 是一项随机临床研究，评估贝伐单抗和 5-FU/LV 联合作为转移性结直肠癌的一线治疗。

接受 5-FU/LV + 贝伐珠单抗 10 mg/kg 的治疗组与未接受贝伐珠单抗治疗的组在疗效方面没有显着差异。性差异。【阿瓦斯汀贝伐珠单抗单药治疗】目前，贝伐珠单抗单药治疗大肠癌尚无疗效。然而，有一项正在进行的随机研究正在接受 5 名转移性结直肠癌患者，其氟尿嘧啶 + 伊立替康为基础的化疗仍在进展中，接受单药贝伐单抗治疗。然而，这项研究是由于单药贝伐单抗的疗效和存活率。5-氟尿嘧啶+四氢叶酸钙+奥沙利铂方案被终止。[阿瓦斯汀警告] 胃肠道穿孔/伤口愈合并发症（参见“剂量和给药方法：剂量调整”）

在临床前动物模型中，贝伐单抗可以影响伤口愈合。在研究 1 中，在 IFL+安慰剂组中，396 名患者中有 1 名 (0.3%)，在 IFL+贝伐单抗组中，392 名患者中有 6 名 (2%)，5-FU 在 /LV + 贝伐珠单抗组，109 名患者中有 4 名 (4%) 有胃肠道穿孔，其中一些是致命的。这些并发症可能伴随也可能不伴随腹腔脓肿，并且可能在治疗过程中随时发生。据介绍，典型的表现是腹痛，伴有便秘或呕吐等一些症状。此外，IFL+安慰剂组有396名患者出名（0.5%），IFL+组392名患者中有4名（1%），5-FU/LV+Bei 组中，109 名患者中有 1 名 (1%) 在治疗期间出现伤口裂开。手术后应间隔多长时间再开始贝伐珠单抗治疗，以避免影响伤口愈合，目前尚不清楚。在研究 1 中，研究方案不允许患者在手术后 28 天内使用贝伐单抗。一名在手术后 2 个月以上接受贝伐珠单抗治疗的患者（研究 1 中的 501 名患者接受贝伐单抗治疗）出现吻合口裂缝。同样，为了防止贝伐单抗治疗影响伤口愈合，贝伐单抗治疗结束后需要多长时间进行择期手术，目前还没有定论。在接受 IFL + 贝伐单抗治疗的 1,190 名患者的研究中，39 名在贝伐单抗治疗结束后接受了手术。在这些患者中，著名的 (15%) 有伤口愈合/出血并发症。

在同一项研究中，在接受 IFL 治疗的 193 名患者中，25 名在治疗结束后接受了手术。在这些患者中，只有 1 (4%) 名有伤口愈合/出血并发症。接受IFL+贝伐珠单抗治疗的患者从治疗结束到出现伤口裂开的间隔时间最长，间隔为56天。在贝伐单抗治疗和随后的择期手术之间的时间间隔内应考虑贝伐单抗的半衰期（约 20 天）。如果患者在应用贝伐单抗期间出现胃肠道穿孔或伤口需要医疗干预，贝伐单抗将永久停用。出血（参见“剂量和用法：剂量调整”）。在接受贝伐单抗治疗的患者中，发生了两种不同的出血情况。最常见的是轻微出血，主要表现为1级鼻衄；第二种情况是严重的，有时是致命的出血。严重出血事件首先出现在接受非小细胞肺癌治疗的患者身上，这表明贝伐单抗不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。化疗加或不加贝伐单抗治疗，在接受化疗加贝伐珠单抗的 13 名鳞状细胞癌患者 (31%) 和接受化疗加贝伐珠单抗的 53 名非鳞癌患者中，其中一名癌症患者 (4%) 经历了危及生命或致命的支气管出血，而在仅化疗组中，32 名患者均未发生 (0%)。严重出血事件首先出现在接受非小细胞肺癌治疗的患者身上，这表明贝伐单抗不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。化疗加或不加贝伐单抗治疗，在接受化疗加贝伐珠单抗的 13 名鳞状细胞癌患者 (31%) 和接受化疗加贝伐珠单抗的 53 名非鳞癌患者中，其中一名癌症患者 (4%) 经历了危及生命或致命的支气管出血，而在仅化疗组中，32 名患者均未发生 (0%)。严重出血事件首先出现在接受非小细胞肺癌治疗的患者身上，这表明贝伐单抗不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。化疗加或不加贝伐单抗治疗，在接受化疗加贝伐珠单抗的 13 名鳞状细胞癌患者 (31%) 和接受化疗加贝伐珠单抗的 53 名非鳞癌患者中，其中一名癌症患者 (4%) 经历了危及生命或致命的支气管出血，而在仅化疗组中，32 名患者均未发生 (0%)。

许多致命性出血患者在贝伐珠单抗治疗期间或之前都有肿瘤腔或坏死。这些严重的出血突然发生，表现为大咯血。目前尚无评估接受贝伐珠单抗治疗的中枢神经系统转移患者发生中枢神经系统出血的风险，因为在该公司资助的研究中，1期研究排除了伴有中枢神经系统出血的中枢神经系统转移. 也有报道称，在接受贝伐珠单抗治疗期间发生的一些不太频繁的严重出血包括胃肠道出血、蛛网膜下腔出血和失血性休克。如果患者有需要医疗干预的严重出血，应立即停用贝伐单抗并给予积极的药物治疗。近期出血的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。包括一项或多项收缩压或舒张压超过标准值。贝伐珠单抗治疗组重度高血压患者中，略多于一半（51%）的患者舒张压超过 110，收缩压低于 200。 3 级高血压患者的药物治疗使用贝伐珠单抗治疗的患者包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、β-抑制剂、利尿剂和钙通道抑制剂。停止治疗 4 个月后，26 人中有 18 人接受 IFL+贝伐珠单抗治疗，10 人接受 IFL+安慰剂治疗 1032)，

这 17 名患者中有 4 名发展为高血压脑病。有一位患有蛛网膜下腔出血的严重高血压患者。有高血压危象的患者，应长期停用贝伐珠单抗。药物治疗未得到控制的重度高血压时，建议暂时停用贝伐单抗。蛋白尿（参见：“剂量和用法：剂量调整”） 在研究 1 中，与 IFL + 安慰剂相比，接受 IFL + 贝伐珠单抗治疗的患者的蛋白尿（尿蛋白 + 或更高）发生率的严重程度和严重程度均增加。IFL+安慰剂治疗组14%的患者尿蛋白为++或更高，IFL+贝伐珠单抗治疗组17%的患者和5-FU/LV贝伐珠单抗治疗组的28%患者出现。收集新发或恶化蛋白尿患者的24小时尿液。在接受 IFL+贝伐单抗治疗的 158 名患者中，3 名（2%）和 50 名接受 5-FU/LV+贝伐单抗治疗的患者接受了治疗。2 名患者（4%）出现 3 级蛋白尿（根据美国国立癌症研究所毒性标准，即不同剂量贝伐珠单抗中 24 小时尿蛋白>3.5，肾癌安慰剂对照治疗）随机对照研究，因为这种情况没有被批准。大约收集了受试者24小时尿液的一半。这些人中，19人接受了贝伐珠单抗（10mg/kg，两次）治疗，其中4（21 %) 和 14 名接受贝伐单抗 (3 mg/kg，两次) 的受试者出现 3 级蛋白尿 (24%)。每小时尿蛋白>3.

在这项由公司赞助的研究中，1032 名受试者 (0.5%) 出现了肾病综合征。其中1人死亡，1人需要血液透析，另外3人在停用贝伐珠单抗数月后仍出现严重异常蛋白尿，且在停用贝伐珠单抗治疗后均未痊愈。肾病综合征患者应停用贝伐单抗。贝伐单抗在中重度蛋白尿患者中的安全性尚无定论。然而，在大多数临床研究中，当 24 小时蛋白尿为 2 小时时停用贝伐单抗。若24小时蛋白尿小于2g，应根据24小时尿量诊断为中度至重度蛋白尿。定期监测并决定是否停止贝伐单抗，直到情况恶化或好转。[阿瓦斯汀充血性心力衰竭] 充血性心力衰竭，根据美国国家癌症研究所的毒性标准，是2至4级左心室功能不全。据报道，在公司赞助的研究中，1032 名接受贝伐单抗治疗的受试者中有 5 名 (2%) 发生了充血性心力衰竭。它发生在接受贝伐单抗和蒽环类药物治疗的 44 名受试者中的 6 名 (14%)，以及接受过蒽环类药物或左胸壁放疗的 299 名受试者中的 13 名 (4%) 出现。在另一项对照研究中，贝伐珠单抗+化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单独化疗组。据报道，接受贝伐单抗治疗的 1032 名受试者中有 5 名 (2%) 发生了充血性心力衰竭。它发生在 44 名接受贝伐单抗和蒽环类药物治疗的受试者中的 6 名 (14%)，以及接受过蒽环类药物或左胸壁放疗的 299 名受试者中的 13 名 (4%) 出现。在另一项对照研究中，贝伐珠单抗+化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单独化疗组。据报道，接受贝伐单抗治疗的 1032 名受试者中有 5 名 (2%) 发生了充血性心力衰竭。它发生在接受贝伐单抗和蒽环类药物治疗的 44 名受试者中的 6 名 (14%)，以及接受过蒽环类药物或左胸壁放疗的 299 名受试者中的 13 名 (4%) 出现。在另一项对照研究中，贝伐珠单抗+化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单独化疗组。

尚未研究贝伐单抗治疗心功能不全患者的安全性。[阿瓦斯汀注意事项] 概述 对贝伐单抗或其产品的任何成分过敏的患者应慎用。[阿瓦斯汀输液反应] 贝伐珠单抗第一剂出现输液反应并不常见（< 3%）。有些人在第一次使用时会出现喘息和呼吸困难。另一名患者在接受紫杉醇和贝伐单抗治疗时出现 3 级过敏反应并需要住院治疗。当他们第三次使用贝伐单抗时，两名患者在所使用的药物治疗中均有效，目前尚无后续信息。当出现严重输液反应时，应停用贝伐单抗并采取适当的医疗措施。目前还没有关于如何确定那些经历过严重输液反应的人的安全性的信息。[ 手术] 贝伐单抗治疗应在手术后至少 28 天开始。开始贝伐单抗治疗时，手术切口应完全愈合。因为贝伐单抗有影响伤口愈合的潜力。在择期手术中，应暂停贝伐单抗治疗。目前尚不清楚最后一次贝伐单抗治疗和手术之间的间隔时间是多久。然而，贝伐单抗的半衰期估计为 20 天（参见临床药理学：药代动力学）。时间应考虑药物的半衰期。（参见警告：“胃肠道穿孔/伤口愈合并发症”

因此，贝伐单抗在更严重心血管疾病患者中的安全性尚未得到充分评估。【阿瓦斯汀免疫原性】作为治疗性蛋白，必须具有潜在的免疫原性。贝伐珠单抗治疗患者抗体的发生率尚未完全确定。因为检测方法不够灵敏，无法检测低滴度抗体。在接受贝伐单抗治疗（主要是联合化疗）的500例患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测高滴度抗贝伐单抗抗体的存在。由于免疫原性数据高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性，检测阳性率还受多种因素影响，包括样品处理、样品采集时间、同时治疗和潜在疾病。由于这些原因，将贝伐珠单抗抗体的发生率与其他物质的抗体发生率进行比较可能会产生误导。【阿瓦斯汀实验室检查】患者在接受贝伐珠单抗治疗期间，应每2～3周监测一次血压。如果患者患有高血压，应更频繁地监测血压。因贝伐珠单抗诱发或加重高血压而停药的患者应继续定期监测血压。接受贝伐单抗治疗的患者应进行系统的尿液分析，以监测他们是否诱发或加重蛋白尿。2+ 或以上严重蛋白尿的患者应检查 24 小时的尿液以进行进一步评估。（见警告：“

在研究 1 中，患者接受了伊立替康/5-FU/CF（静脉推注 IFL）联合或不联合贝伐单抗。单独使用 IFL 和与贝伐单抗联合使用时，伊立替康的浓度相同。然而，在IFL联合贝伐单抗的患者中，伊立替康的活性代谢物SN38的浓度比单独使用IFL组的患者高33%。在研究 1 中，静脉注射 IFL 联合贝伐单抗的患者发生 3 至 4 级腹泻和中性粒细胞减少症的发生率很高。但由于入组患者的多样性和样本的限制，贝伐珠单抗与伊立替康联用引起的SN38水平升高的程度尚不清楚。致癌性、致突变性和对生育能力的损害。没有贝伐单抗对人和动物致癌性的数据。贝伐单抗可能会损害生育能力。将 10 或 50 毫克/公斤的贝伐单抗连续给药于雌性猕猴 13 或 26 周。13或26周后，发现卵巢和子宫的重量、子宫内膜增生、月经周期数减少、卵泡发育和黄体丢失。相关性。停药并给予4-12周的恢复时间。检查高剂量组。计划恢复组两只雌性猕猴的检查结果表明，损伤是可逆的。12周恢复期后，卵泡发育阻滞消失，但卵巢重量仍适度减轻，子宫内膜增生减少消失，但子宫重量减轻仍显着。

[阿瓦斯汀妊娠的影响] mg/kg，当以贝伐珠单抗推荐剂量的两倍给予兔子时，会发生畸形。观察到的影响包括母亲和胎儿体重减轻、胎儿流产增加以及胎儿身体和骨骼变化的发生率增加。在所有剂量组中均观察到对胎儿的影响。血管的形成对胎儿的发育至关重要。贝伐单抗治疗引起的血管生成抑制可能是妊娠副作用的原因。然而，贝伐珠单抗对孕妇的影响尚无充分且对照良好的临床研究。只有充分权衡贝伐单抗对胎儿的潜在风险，孕妇和未采取适当避孕措施的妇女才能接受其治疗。在治疗开始前，应告知所有患者贝伐单抗对胎儿发育的潜在风险。如果患者在接受贝伐单抗治疗期间怀孕，应告知她贝伐单抗对胎儿的危害和流产的潜在风险。即使是停药的患者，也应告知停药后的残留物（贝伐珠单抗的半衰期约为20天）及其对胎儿发育可能产生的影响。【阿瓦斯汀哺乳期妈妈】目前尚不清楚贝伐单抗是否可以分泌到人乳中。由于人IgG1可以分泌到人乳中，其可能被胎儿摄入和吸收所造成的危害尚不清楚。因此，在接受贝伐珠单抗治疗及后续剩余时间时，

（参见临床药理学：药代动力学） [阿瓦斯汀在儿科中的使用] 没有关于贝伐单抗在儿科患者中的安全性和有效性的研究。然而，在幼年猕猴中，在使用低于推荐剂量（mg/kg）的贝伐单抗后观察到发育不良。异型增生的发生率和严重程度与剂量有关，但停药后至少部分可恢复。【阿瓦斯汀在老年人中的使用】在研究 1 中，（根据美国国家癌症研究所毒性标准）出现等级副作用的人数包括所有受试者（396 名 IFL + 安慰剂，392 名 IFL + 贝伐珠单抗，109 名 5-FU/LV + 贝伐单抗）。然而，具有等级副作用的人数仅包括亚组中的 309 名受试者。所以，我们没有收集到足够多的 65 岁患者的发生级副作用样本来证明老年患者的总体副作用与年轻患者不同。接受IFL+贝伐珠单抗治疗的392例患者中，126例为65例。这些患者出现疲劳、败血症、深部血栓性静脉炎、高血压、低血压、心肌梗塞、充血性心力衰竭、腹泻、便秘、食欲下降、白细胞减少、贫血、脱水、低钾血症和低钠血症的副作用发生率高于