贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗适应症的发生频率基于以下惯例

【不良反应】

临床试验中的不良反应

贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验已经开展了多项，其中大部分是联合化疗。本节描述了在大约 5,500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果。

最严重的药物不良反应是：

-胃肠穿孔（见【注意事项】）-出血，包括肺出血/咯血，这在（非小细胞肺癌）患者中更为常见（见【注意事项】）-动脉血栓栓塞（见【注意事项】）

临床安全性数据分析结果提示，接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能呈剂量依赖性。

在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者中，最常见的药物不良反应包括高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。

临床试验不良反应汇总表

按系统器官分类，表1列出了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时的治疗相关药物不良反应。每个不良反应的频率根据以下惯例进行分类：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至

在至少一项重大临床试验中，这些反应的发生率与对照组相差≥2%（NCI-CTC【常见毒性评价标准】3--5级反应），或与对照组相差≥10%（ NCI-CTC 1 -5 级响应）。根据主要临床试验中观察到的最高发生率，药物不良反应被分类为下表中的适当分类。在每个频率分组中，它们按严重性降序排列。虽然一些不良反应是化疗中常见的反应（例如卡培他滨治疗时出现手足综合征，紫杉醇或奥沙利铂治疗时出现周围感觉神经病变），但不能排除 beva 因治疗而加重反应的可能用。例如，

表1. 非常常见和常见的药物不良反应

临床试验中特定严重不良反应的信息

在接受贝伐单抗治疗的患者中，观察到以下使用 NCI-CTC 毒性评价标准报告的药物不良反应。

胃肠道穿孔和瘘管

一些接受贝伐单抗治疗的患者有严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔发生率低于1%，而在转移性肾细胞癌中，新诊断为胶质母细胞瘤的发生率高达2%在肿瘤或卵巢癌患者中，在转移性结直肠癌（包括胃肠瘘和脓肿）患者中高达2.7%。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠道穿孔病例。

在一项针对持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的临床试验（GOG-0240 研究）中，接受贝伐珠单抗治疗的患者胃肠道穿孔（任何级别）的发生率3.2%，所有患者均有盆腔放疗史. 这些事件的类型和严重程度各不相同，从腹部平片上观察到的游离气体（无需治疗即可缓解）到肠穿孔伴腹腔脓肿和致命后果。在某些情况下，存在潜在的腹腔内炎症，这可能是由胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或化疗引起的结肠炎引起的。腹腔炎症过程与胃肠道穿孔与贝伐单抗是否存在因果关系尚未确定。

大约三分之一的严重胃肠道穿孔病例是致命的，占所有贝伐单抗治疗患者的 0. 2%-1%。在贝伐单抗的临床试验中，据报道转移性结直肠癌和卵巢癌患者胃肠瘘（所有级别）的发生率高达2%，但在其他类型癌症的治疗中却鲜有报道。在一项针对持续性、复发性或转移性宫颈癌患者进行的临床试验中，贝伐珠单抗治疗组和对照组胃肠道阴道瘘发生率分别为8.3%和0.9%，所有患者有盆腔放疗史。胃肠道阴道瘘患者也可能发生肠梗阻，需要手术治疗和分流造口。

非胃肠瘘

一些接受贝伐珠单抗治疗的患者出现严重瘘管，包括死亡。

在持续性、复发性或转移性宫颈癌临床试验（GOG-0240研究）患者中，接受贝伐珠单抗治疗的患者非胃肠道瘘、阴道瘘或女性生殖器瘘的发生率为1.8%，对照组是 1.4%。

在其他适应症中，胃肠道以外的瘘管（如支气管胸膜、泌尿生殖管和胆管瘘）很少报道（≥0.1%至

瘘管可在治疗期间的不同时间发生，范围从开始贝伐单抗治疗后的一周到一年多不等，其中大部分发生在治疗的前 6 个月内。

流血的

在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC 3-5级出血事件的总发生率为0.4%-6.9%，接受化疗的患者发生率在对照组中患者组为 0-4.5%。贝伐单抗临床试验中观察到的出血类型主要是肿瘤相关出血（见下文），其次是粘膜和皮肤出血（如鼻出血）。

- 与肿瘤相关的出血

主要在对非小细胞肺癌患者进行的研究中观察到严重或大量肺出血/咯血。可能的风险因素包括鳞状细胞组织的肿瘤组织学类型、抗风湿/抗炎药物治疗、抗凝剂治疗、既往放疗、贝伐珠单抗治疗和既往动脉硬化病史、中央肺癌和治疗前或治疗期间肿瘤形成. 与出血具有统计学显着相关性的变量是贝伐单抗治疗和鳞状细胞组织。在随后的研究中，已知鳞状细胞组织或混合细胞类型与鳞状细胞的患者被排除在外，但肿瘤组织学类型未知的患者被纳入研究。

在排除主要组织学类型的鳞状细胞癌患者中，贝伐珠单抗联合化疗时，观察到的各级不良事件发生率为9%，仅接受化疗的患者各级不良事件发生率为5%。接受化疗。贝伐珠单抗联合化疗患者3-5级不良事件发生率2.3%，仅接受化疗的患者发生率<1%。严重或大量肺出血/咯血可能会突然发生，三分之二的严重肺出血是致命的（见【注意事项】）。

据报道，结直肠癌患者会出现胃肠道出血，包括直肠出血和黑便，这些出血事件已被评估为肿瘤相关出血。

在极少数情况下，其他类型和位置的肿瘤患者也可以观察到肿瘤相关出血，例如中枢神经系统（CNS）转移患者和胶质母细胞瘤患者的 CNS 出血。

对于之前未接受过治疗的中枢神经系统转移患者，尚未在随机临床试验中前瞻性评估贝伐单抗治疗后中枢神经系统出血的可能性。对13项已完成的各种类型肿瘤随机试验结果的探索性回顾性分析：91例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗，其中3例（3.3%）发生中枢神经系统出血（均为4级） ，相比之下，96 名未暴露于贝伐单抗的患者 (1%) 有出血（5 级）。在治疗脑转移瘤的两项后续研究（约 800 名患者）中，1 例出现 2 级中枢神经系统出血。

胶质母细胞瘤患者在复发时会出现颅内出血。研究中报道，贝伐珠单抗治疗组CNS出血发生率为2.4%（2/84）（1级出血），接受贝伐单抗联合治疗的CNS出血发生率伊立替康治疗组为3.8%（3/79）（1级、2级和4级）。

在贝伐单抗的所有临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者粘膜和皮肤出血的发生率为 50%。其中最常见的一种是NCI-CTC 1级流鼻血，持续时间不到5分钟，无需医疗干预即可缓解，无需对贝伐单抗治疗方案做任何改变。临床安全性数据表明，轻度粘膜和皮肤出血（如鼻衄）的发生可能是剂量依赖性的。

其他部位的轻度粘膜和皮肤出血，如牙龈出血或阴道出血，并不常见。

高血压（见【注意事项】）

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压（各级高血压）的发生率为 42.1%，明显高于对照组的 14%。在各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC 3级和4级高血压的总发生率在0.4%-17.之间。接受贝伐单抗治疗的患者 4 级高血压（高血压危象）的发生率为 1.0%。在仅接受与实验组相同化疗方案的患者中，4级高血压的发生率不超过0.2%。

正常情况下，通过口服降压药，如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂等，可充分控制高血压。在极少数情况下，贝伐单抗治疗因高血压而中断或住院。

极少数病例报告了高血压脑病，其中一些病例有致命的结果（另见[注意事项]）。贝伐珠单抗诱发高血压的风险与患者的基线特征、基础疾病或伴随治疗无关。

可逆性后脑病综合征 (PRES)

在一项临床研究（卡铂和吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究）中报告了两例病例确诊的 PRES 患者 (0.8%)。

虽然部分患者有神经系统后遗症，但 PRES 的症状通常会在几天内消失或缓解。

血栓栓塞

- 动脉血栓栓塞

在因各种适应症（包括脑血管意外、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作和其他动脉血栓栓塞事件）接受贝伐单抗治疗的患者中，观察到动脉血栓栓塞事件的发生率增加。

在不同的临床试验中，贝伐珠单抗组的动脉血栓栓塞总发生率为5.9%，而化疗对照组的1.7%。在接受贝伐单抗联合化疗的患者中，0. 8% 的结果是致命的。在仅接受化疗的患者中，这一比例为0.5% 。在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3% 的患者发生脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为0.5%；在贝伐单抗治疗组中，1.4% 的人发生了心肌梗塞，而在对照组中，发生率为0.7%。

临床试验包括不适合用伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。本试验观察到，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞发生率为11%（11/100），化疗对照组为5.8%（6/ 10 4）. 在一项非对照临床研究中，本品联合伊立替康和单独使用本品治疗的复发性胶质母细胞瘤患者动脉血栓栓塞发生率为6.3% (5/79）和 4.8% (4/84）.

在各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞总发生率为2.8%-17.3%，化疗对照组为3.2 %-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成和肺栓塞。

在接受化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%，而在仅接受化疗的患者中，发生率最高为 4.9%。与单纯接受化疗的患者相比，曾发生静脉血栓栓塞的患者在接受贝伐单抗联合化疗后可能有更高的复发风险。

在持续性、复发性或转移性宫颈癌的临床试验（GOG-0240 研究）中，接受化疗和贝伐珠单抗联合治疗的患者报告的 3-5 级静脉血栓栓塞事件高达 1 0.6%，相比之下5.4% 仅接受化疗的患者。

在临床研究中，接受本品联合化疗和放疗且仅接受化疗和放疗的新诊断胶质母细胞瘤患者3～5级静脉血栓栓塞发生率7.6%和7.@k7@ >0%。

充血性心力衰竭

迄今为止，在贝伐单抗的临床试验中，在所有肿瘤适应症中均观察到充血性心力衰竭（CHF），但主要发生在转移性乳腺癌患者中。在转移性乳腺癌（、、、和）患者的 5 项 III 期研究中，贝伐珠单抗联合化疗的患者发生 3 级或更高级别 CHF 的发生率高达3.5%，发生率高达对照组不超过0.9%。对于在研究中接受蒽环类抗生素和贝伐珠单抗联合治疗的患者，贝伐珠单抗组和对照组中 3 级或更高级别 CHF 的发生率与其他转移性乳腺癌研究中相似 结果：2.9%在蒽环类 + 贝伐单抗组中，在蒽环类 + 安慰剂组中为 0%。此外，

大多数在转移性乳腺癌试验中发展为 CHF 的患者在适当治疗后症状和/或左心室功能有所改善。

在贝伐单抗的大多数临床试验中，既往患有 NYHA II-IV CHF 的患者被排除在外。因此，无法获得有关该人群中 CHF 风险的信息。

既往蒽环类药物和/或既往胸壁放射治疗可能是 CHF 的危险因素（见【注意事项】）。

在一项治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受累积剂量超过 300 mg/m2 的贝伐单抗和多柔比星的组合时，观察到 CHF 的发生率增加。这项 III 期临床试验将利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松 (R-CHOP) 与贝伐单抗和 R-CHOP 不使用贝伐单抗进行比较。尽管两组的 CHF 发生率均高于先前在多柔比星治疗中观察到的发生率，但 R-CHOP 联合贝伐单抗治疗组的发生率更高。

伤口愈合（见【注意事项】）

由于贝伐单抗可能对伤口愈合有不良影响，因此在贝伐单抗治疗开始前 28 天内接受过大手术的患者不包括在 III 期试验中。

转移性结直肠癌的临床试验结果表明，在开始贝伐珠单抗治疗前 28-60 天接受大手术的患者，术后出血或伤口愈合并发症的风险没有增加。但研究中观察到，如果患者在手术过程中接受贝伐珠单抗治疗，在大手术后60天内，术后出血或伤口愈合并发症的发生率会增加。发生率在 10% (4/40） 和 20% (3/15）) 之间。

贝伐单抗治疗期间曾报告出现严重伤口愈合并发症的病例，其中一些会导致致命后果。（参见【注意事项】）在局部复发转移性乳腺癌患者的临床试验中，贝伐珠单抗治疗患者3-5级伤口愈合并发症发生率1.1%，对照组患者< @0.9%。

在胶质瘤复发患者的研究中，贝伐珠单抗单药治疗组术后伤口愈合并发症（包括开颅伤口裂开和脑脊液漏）发生率3.6%，贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组，1.3%。

初诊胶质母细胞瘤接受本品联合放化疗和仅接受放化疗（研究）的患者术后伤口愈合并发症（包括开颅术后并发症）发生率分别为3. 3%（贝伐单抗联合放化疗）和1.6%（放化疗）。

蛋白尿（见【注意事项】）

临床试验结果表明，贝伐珠单抗治疗的患者蛋白尿发生率在0.7%-38%之间。蛋白尿的严重程度从临床无症状、暂时性和微量白蛋白尿到肾病综合征不等。在治疗组中，多达8.1% 的患者出现 3 级蛋白尿。在治疗组中观察到的 4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为 1.4%。当接受贝伐单抗治疗时，有高血压病史的患者出现蛋白尿的风险可能会增加。有证据表明1级蛋白尿的发生可能与贝伐单抗的剂量有关。建议在开始贝伐单抗治疗前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2g/24小时时，

超敏反应、输液反应（见【注意事项】）

在一些临床试验中，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者出现更频繁的过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐单抗的某些试验中很常见（约 5% 的贝伐单抗治疗患者）。

卵巢功能衰竭/生育能力（参见【注意事项】和【孕妇和哺乳期妇女用药】）

卵巢功能衰竭的评估发现（这里使用的卵巢功能衰竭的标准是闭经3个月或更长时间，FSH水平≥30 mIU/mL，β-HCG妊娠试验阴性）：患者卵巢功能衰竭不良事件的新报告更常见。停止贝伐单抗治疗后，大多数女性的卵巢功能可以恢复。贝伐单抗治疗对生育能力的长期影响尚不清楚。

感染（见【注意事项】）

贝伐珠单抗联合化疗和放疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究。本研究中贝伐珠单抗联合放化疗各级别3-5级和3-5级感染发生率分别为54.4%和12.8%，放疗发生率单独化疗分别为 39.1% 和 7.8%。

老年患者

在随机临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的 65 岁以上患者发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗塞等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于 65 岁以下患者（参见【注意事项】） [不良反应]）。在 65 岁以上患者中观察到的其他高发不良反应包括 3-4 级的白细胞减少症和血小板减少症，以及各种级别的中性粒细胞减少症、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

在转移性结直肠癌的临床试验（研究）中，接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（>65 岁）包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭和出血。内其他不良反应发生率不高于接受贝伐珠单抗治疗的≤65岁患者。

儿童病人

该产品未被批准用于 18 岁以下的人群。尚未确定在此类人群中的有效性和安全性。在两项II期临床试验中（一项针对儿童高级别胶质瘤的试验，一项针对儿童转移性横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤的试验），本品联合标准治疗对儿童无临床获益。在公开发表的报告中，18 岁以下的人接触该产品后，除下颌骨坏死外，身体其他部位出现骨坏死。

实验室检查异常

贝伐单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和尿蛋白出现。

各项临床试验结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组以下3、4级实验室异常发生率升高（≥2%）：升高、血红蛋白降低、血钾降低、降低血钠、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、归一化比值增加等。 9 倍基线水平）与使用本产品有关。血清肌酐升高与使用本品的患者出现肾损伤临床特征的高发生率无关。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，该产品也具有潜在的免疫原性。在结肠癌辅助治疗的临床试验中，2233名可评估患者中14名患者（0.63%）采用化学发光检测（ECL）检测抗贝伐单抗抗体，结果为阳性。

在这 14 名患者中，3 名患者通过酶联免疫吸附试验 () 检测出抗贝伐单抗中和抗体阳性。这些抗贝伐单抗抗体的临床意义尚不清楚。免疫原性检测结果与检测方法的敏感性和特异性高度相关，可能受以下因素影响：血样处理、采样时间、联合用药和合并疾病。由于上述原因，将抗贝伐单抗抗体的发生率与针对其他药物的抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经历

根据自发病例报告和文献病例，从贝伐单抗上市后的经验中确定了以下不良反应（表2）.

药品不良反应按照系统器官分类进行分类，每种药品不良反应的相应发生率按以下约定：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至

表2. 上市后使用中报告的不良反应

来自上市后使用经验的特定不良反应的描述

眼器官疾病（报告为未经批准的玻璃体内使用）

感染性眼内炎 4（发生频率未知，部分病例可导致永久性失明，1 例报告感染延伸至眼外并导致脑膜脑炎）；眼内炎症（部分病例可导致永久性失明，包括1组混合使用静脉抗癌化疗药物后导致失明的严重眼部感染事件），如无菌性眼内炎、葡萄膜炎、玻璃体炎；视网膜脱离（频率未知）；视网膜色素上皮撕裂裂（频率未知）；眼压升高（频率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（频率未知）；结膜出血（频率未知）。

一项观察性医疗报销数据库研究比较了使用未经批准的玻璃体内贝伐单抗与已批准的治疗湿性年龄相关性黄斑变性患者的疗法。该研究报告了贝伐单抗组高眼内炎症的风险增加（校正 HR：1.82；99% CI：1.20，2.76）（发生率是 0.46 个事件/100 例患者/年 vs. 0.26 个事件/100 个患者/年），并且白内障手术风险增加（调整后的 HR：1.11；99% CI : 1.01, 1.23） (发生率 6.33 个事件/100 名患者/年 vs. 5.64 个事件/100 个患者/年) 到期使用不同的未经证实的方法来制备、储存和使用贝伐单抗，

全身性事件（在未经批准的玻璃体内使用中报告）

一个观察性医疗报销数据库比较了使用未经批准的贝伐单抗玻璃体内注射与已批准的治疗湿性年龄相关性黄斑变性患者的疗法。该研究报告了贝伐珠单抗组高出血性卒中的风险增加（校正 HR：1.57；99% CI：1.04，2.37）（发生率0.41 个事件/100 名患者/年 vs. 0.26 个事件/100 个患者/年），并且总死亡率风险增加（调整后的 HR：1.11；99% CI：< @1.01、1.23）（发生率 6.03 个事件/100 名患者/年对比 5.51 个事件/100 个患者/年）。

第二项观察性研究发现，任何原因造成的死亡率都相似。一项随机对照临床试验比较了未经批准的贝伐单抗与已批准的治疗湿性年龄相关性黄斑变性患者的疗法。研究报告显示，贝伐单抗组发生严重全身不良事件的风险增加。大多数这些事件导致住院（调整风险比1.29；95% CI：1.01，1.66）（发生率24.1 % 与 19.0%）。