非来源于脑干的胶质母细胞瘤（GBM）的循证医学临床实践指南

概括

目的：描述非源自脑干的胶质母细胞瘤（GBM）循证医学的临床实践指南

方法和材料：美国放射肿瘤学会召集胶质母细胞瘤指南小组对解决以下问题的研究进行系统文献回顾：（1）活检/切除后 GBM 患者是否适合放射治疗？全身如何化疗影响其疗效？（2）活检/切除后最佳剂量分割方案？治疗如何根据年龄和体能状态评分等治疗前特征改变？（3）根治性外照射放疗) 理想的靶区是多少？（4）对于标准一线治疗后复发的患者，再放疗的作用是什么？方法论是基于预先确定的共识开发的，可用于对放疗质量进行分级证据和建议的强度。指南推荐。

结果：对于年龄小于70岁且体力状态良好的胶质母细胞瘤患者，活检或切除后应接受常规分割放疗（如60Gy，2.0Gy/fx）联合替莫唑胺同步辅助化疗。. 不推荐常规与贝伐单抗联合使用；对于年龄≥70岁且体力状态尚可的患者，推荐大分割放疗（如40Gy，2.66Gy/fx），初步证据可能支持放疗的基础，加用替莫唑胺同步和辅助化疗。部分脑放疗是标准的治疗方式，有几种可接受的目标定义方式，通常涉及两个阶段（初始和加强目标）或一个阶段（单一目标）。

结论：放射治疗是胶质母细胞瘤治疗不可缺少的手段。是否以及如何进行放射治疗的决定应基于临床特征，尤其是肿瘤和患者特征（包括年龄和体能状态）。

前言

考虑到局部复发倾向，放疗在胶质母细胞瘤（GBM）的治疗中发挥着不可或缺的作用，本临床实践指南系统回顾了放疗和全身治疗对放疗疗效的影响的证据，并进行了回顾性分析。理想剂量分割和靶点设计的数据，指南建议考虑了肿瘤特异性因素和患者特异性因素，并注意复发性 GBM 的再放疗。本指南得到欧洲放射治疗和肿瘤学会和神经肿瘤学会的支持。

方法和材料

过程和文献回顾

2014 年初进行了系统文献回顾。检索了 1966 年 1 月至 2014 年 2 月之间发表的文献。该研究包括经活检证实的胶质母细胞瘤接受放射治疗的成年患者（≥18 岁）。治疗效果指标包括总生存期、无进展生存期、复发、毒性和生活质量。共检索到3059篇文献摘要。排除标准包括：临床前或非人体试验、病例报告/系列、非英语语言的文献；仅摘要；没有报告试验结果；与关键临床问题无关。最终提取出157篇全文文章。

证据分级、建议和共识方法

在可能的情况下，根据医疗机构标准，使用改进的 方法 ( ) 评估共识，使用高质量证据作为指南的基本框架。小组成员采用李克特 5 点量表（ ）对治疗建议的一致性进行独立评分，当评分大于或等于预设阈值 75% 时达成共识。推荐强度和证据质量使用“美国医师学会推荐强度和证据质量分级流程”进行评估。

结果

主要问题 1：胶质母细胞瘤活检/切除后何时进行放疗？全身治疗如何影响治疗结果？主要问题 1A：辅助放射治疗的益处

随机对照研究（RCT 研究）表明，术后放疗比单独化疗或最佳支持治疗更有益。脑肿瘤协作组 6901 研究将 303 名间变性胶质瘤患者随机分配接受全脑放疗、卡莫司汀单独化疗、放疗 + 卡莫司汀化疗和最佳支持治疗。与单独的最佳支持治疗或卡莫司汀化疗相比，含放射治疗方案可提高生存率。多项 RCT 也显示了放疗的这种益处，加拿大一项汇总 6 项 RCT 的荟萃分析证实，与未接受放疗的患者相比，术后放疗患者获得了显着的生存获益（风险比置信区间：0.74-0.88）。

许多研究都使用了传统的放射治疗技术，研究对象除了 GBM 之外还包括 III 级胶质瘤。一项对 81 名年龄≥70 岁的老年患者进行的现代 RCT 研究表明，使用 MRI 辅助计划局部放射治疗的放射治疗比最佳支持治疗具有生存益处，没有严重的放射治疗相关毒性，并且对认知和生活质量没有显着影响。不利影响。

关键问题 1B：同步和辅助替莫唑胺放化疗的益处

欧洲癌症研究与治疗组织（ for and ）和加拿大国家癌症研究所（NCIC）领导了一项III期临床研究，随机选择573名18-70岁、PS 0-2分的患者单独接受60Gy放疗或放疗+替莫唑胺同步辅助化疗，替莫唑胺将中位生存期从12.1个月提高到14.6个月，5年总生存率从1.9%提高到< @9.8%。研究表明，替莫唑胺联合放化疗组有较高的 3-4 级血液学毒性（7% vs 0%），但对生活质量没有影响。另外 3 项 RCT 旨在研究在放疗中加入替莫唑胺的效果。其中，2 项研究显示了显着的生存获益。第三项研究提前终止，检验力严重不足。活检或切除后，放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗可提高生存率。

关键问题 1C：护理标准 + 贝伐单抗

两项大型 III 期研究（和 ）未能发现在标准替莫唑胺放化疗中加入贝伐单抗可提高总体生存率，但均表明贝伐单抗有延长 PFS 的趋势，尽管显着性未达到默认值。在这项研究中，贝伐单抗组患者的生活质量下降，临床症状增多，神经认知功能下降。相比之下，在该研究中，贝伐单抗组的患者维持其基线生活质量和 PS 水平的时间更长，并且对糖皮质激素的依赖程度更低。与研究结果一致，在研究中贝伐单抗组存在更多的 3 级或更高的毒性。

关键问题 1D：其他全身治疗

在标准放射治疗中添加其他全身性药物并未显示可以提高患者的存活率。

治疗反应的生物标志物

MGMT甲基化的沉默与提高的生存率有关。在研究中，MGMT 甲基化状态与预后相关，尽管不一定具有预测性。无论 MGMT 状态如何，在放疗中加入替莫唑胺均可提高生存率，但在 MGMT 甲基化状态的患者中生存获益更为明显。

关键问题 2：活检/切除后的最佳剂量分割方案？根据年龄和体能状态评分等治疗前特征，治疗有何变化？关键问题 2A：年龄 <70 岁且 PS 评分良好的患者的剂量分割

前瞻性研究表明，标准分割 (1.8-2Gy/fx) 至总计 60Gy 可提高生存率。对 3 个脑肿瘤研究组对 0 Gy 到 60 Gy 的全脑放疗剂量进行的汇总分析发现，患者的存活率与剂量相关。一项针对 18-70 岁高级别胶质瘤患者的随机研究发现，与 45Gy/20fx 组相比，60Gy/30fx 组提高了生存率。

没有研究表明使用常规分割并将剂量增加到大于 60 Gy 的标准可以带来生存益处。例如，一项 RTOG/ECOG RCT 研究发现，当比较全脑放疗 60 Gy 和部分脑增强至 70 Gy 时，生存率没有差异。

增加剂量强度的一些尝试包括超分割、加速分割、大分割、大分割加强和/或立体定向放射外科 (SRS) 加强。这些分割方式在普通胶质母细胞瘤患者（<70 岁且身体状况良好）中并未产生令人信服的益处。一项 RCT 研究发现，加速和剂量递增超分割放疗（1.6Gy/次，2 次/天，共 70.4Gy）明显优于常规分割（5<@9. ）。4Gy) 相比无差异。III 期 RCT 发现基于 60Gy 常规分割的 SRS 加强 (15-24Gy×1）) 没有生存获益。

剂量密集的方案可能会带来一些成本。建立辐射剂量体积效应模型发现，在常规分割模式下进行72 Gy和90 Gy部分脑组织放疗后，出现症状性放射性脑坏死的风险估计分别为5%和10%。大多数关于大分割放疗的研究表明大分割是可以耐受的，但少数研究使用了特别高的分割剂量（例如，5-6 Gy/fx，总计 50-60 Gy），这会增加毒性。

关键问题 2B-G：高龄和体能状态不佳患者的治疗选择

治疗决定部分取决于患者的预后，其中年龄和体能状态是影响患者生存的最重要因素。前瞻性研究分析发现，年龄较大和/或体能状况较差与较短的生存期显着相关。基于人群的研究证实，>65 岁的患者的中位生存时间约为 4-5 个月，体能状况不佳的患者的生存预期相似。

虽然 /NCIC 确立了 6 周放疗联合替莫唑胺作为治疗标准，用于年龄 <70 岁且体能状态良好的患者，但该研究排除了年龄 >70 岁且体能状态不佳的患者。幸运的是，一项法国 RCT 研究将 >70 岁且 KPS >60 的患者随机分配接受放疗（5<@9.4Gy/28fx）或最佳支持治疗，研究证实放疗组提高了中位生存时间（2< @9.1 周 vs 16.9 周），而不会降低生活质量或认知水平。

法国的研究已经证明了放疗对老年和身体健全的患者的疗效，但最佳剂量分割仍不清楚。两项 III 期 RCT 比较了常规分割放疗（60Gy/30fx）和大分割放疗，加拿大的研究随机分配年龄≥60 岁且 KPS ≥50 的患者接受传统分割放疗或 40Gy/15fx 大分割放疗。结果显示中位生存期无差异（5.1 个月 vs 5.6 个月），但接受常规分割的患者需要更多的糖皮质激素治疗；北欧研究随机分配了 342 名 ≥ 60 岁的 PS 0-2 患者接受了 3 种治疗：常规分割、大分割 (34Gy/10fx) 和单独的替莫唑胺化疗。

两项随机对照试验评估了替莫唑胺单药化疗作为老年胶质母细胞瘤患者放疗替代疗法的疗效。北欧研究证实，替莫唑胺化疗较常规分割放疗可提高生存率，但与大分割放疗相比，生存率无差异。一项 III 期非劣效性研究 NOA-08 将年龄 > 65 岁且 KPS > 50 的患者随机分配接受常规分割放射治疗或单独使用替莫唑胺。两项研究均显示替莫唑胺组的不良事件发生率较高，尤其是恶心、呕吐和血液学毒性。

在 和 NOA-08 研究中，亚组分析表明接受替莫唑胺的患者的生存获益与 MGMT 启动子甲基化有关。在 NOA-08 研究中，未甲基化 MGMT 启动子的患者在替莫唑胺组中的无事件生存率低于单独放疗组。一项非随机的 II 期临床研究评估了仅使用替莫唑胺化疗对年龄≥70 岁且 KPS <70 的患者，表明 33% 的功能状态改善与替莫唑胺有关。

没有随机对照试验研究替莫唑胺联合常规分割放疗对 > 70 岁患者的疗效。该人群的非随机临床数据表明，大分割放疗联合替莫唑胺是安全有效的。例如，一项II期多中心研究使用替莫唑胺联合放疗（40Gy/15fx）治疗≥70岁且KPS>50的患者，中位生存时间12.4个月，生活质量稳定甚至改善. MGMT甲基化状态是最重要的预后因素。

缺乏高质量的研究来评估放射治疗对体能状态不佳的患者的疗效。从临床实践来看，这些患者的预后较差，最佳治疗方法包括大分割放疗、替莫唑胺单药化疗或最佳支持治疗。

关键问题 3：胶质母细胞瘤根治性外照射的理想靶区是多少？关键问题 3A：部分脑部照射的基本原理

胶质母细胞瘤的浸润性生长，部分是从扩大切除后复发的病例中理解的，最初是用包括整个大脑的放射治疗技术治疗的。在过去的几十年里，治疗方式已经发展为针对高风险区域的部分脑放疗，对失败模式的研究表明，大约 80-90% 的病例在原发肿瘤 2 cm 内复发。前瞻性 RCT 研究也支持部分脑放疗的效果。脑肿瘤协作组 8001 研究随机分配患者接受 60.25Gy 的全脑放疗或 40.3Gy 的全脑放疗和 17.2Gy 的局部加强。不影响生存。

关键问题 3B：目标设计

目标设计存在多样性。在北美协作组中，患者通常接受两阶段放疗计划。第一阶段照射水肿区（MRI T2/期高信号区）、手术腔和肉眼残留肿瘤（T1增强信号区），第二阶段针对手术腔和残留肿瘤推动，因为有时T2高信号反映肿瘤浸润，T2 高信号区域包含在目标体积内。但部分机构采用2段放疗方式，仅照射切除腔和大块肿瘤，不针对水肿区，这种方式的失败模式与照射水肿区相似。采用单期放疗方法，增强肿瘤信号区，以手术腔和较宽的外扩边界作为整个放疗过程的靶区，水肿区不进行照射。在北美协作组中，CTV 边界的大小各不相同，但美国脑肿瘤协会使用的目标体积是最小的。

放射计划是基于现代 MRI 成像数据中关于放射治疗和同步替莫唑胺化疗患者失败模式的目标定义的数据。对前瞻性协作组试验和单中心回顾性研究的二次分析发现，几乎所有研究都表明，≥80-90% 的复发发生在高剂量区域。无论目标体积设计如何，中心递归仍然占主导地位。美国脑肿瘤协会的几个机构发表的评估小 CTV 切缘的回顾性研究结果表明，小至 5 mm 的切缘不会增加切缘复发的风险，其中大多数包括 3-5 mm 额外的 PTV 切缘。

关键问题 3C：较小目标量的潜在影响

减少目标体积可能会减少对正常脑组织的剂量，但其临床意义尚未得到深入研究。该研究将低级别胶质瘤患者随机接受 45Gy 或 5<@9.4Gy 的脑放疗，发现高剂量放疗导致功能水平下降。一项 II 期临床研究表明，与传统的全脑放射治疗相比，海马保护性全脑放射治疗与较低的记忆丧失发生率相关。由于缺乏胶质母细胞瘤患者群体中海马保护的数据，专家组不建议在为这些患者制定计划时牺牲海马保护的目标覆盖率。

关键问题 4：在标准一线治疗后复发的患者中，再放疗的作用是什么？

复发性胶质母细胞瘤患者的预后因素

当肿瘤复发时，治疗选择包括支持治疗、再次手术、再放疗、全身化疗和联合治疗。适当的治疗策略部分取决于患者的预后，体能状态（KPS ≥ 70） 是已证实的最稳定的预后因素，并与挽救治疗后改善的生存率相关。年轻患者是第二多报告的因素，例如小肿瘤直径、肿瘤位于非功能区、从初始治疗到复发的间隔时间长、缺乏激素依赖与延长生存期相关，但相关性弱于前两者。

局部再放疗

立体定向放射外科 (SRS) 和大分割立体定向放射治疗

由于大部分复发部位位于先前照射过的脑部，大边界再照射可能带来更大的毒性，因此局部小量再照射常采用SRS或短程大分割立体定向放射治疗（SRS）。（I 期研究）表明 SRS 的并发症发生率是可以接受的。

与化疗相比，SRS 和化疗似乎提供了有希望的结果，再放疗将中位生存期从 8 个月提高到 12 个月。然而，相关研究几乎都是回顾性的，患者选择偏倚是一个需要考虑的严重问题，因为只有在复发较小且离散的情况下，SRS 可能是此类患者的合理选择。不包括可能与较差预后相关的弥漫性复发病例。

放射性脑坏死可能是由于抢救性再放疗引起的。一些早期的 SRS 研究报告了长期并发症的高发生率和再次手术的需要（20-40%）。尽管没有有效的随机对照研究，但并发症的风险可能低于 SRS。

近距离放射治疗

几项研究评估了近距离放射治疗对胶质母细胞瘤的治疗效果。回顾性研究发现，该方法可使复发患者的中位生存时间从8个月提高到15个月，具有一定的放射性脑坏死风险。有效证据来自非对照研究，存在选择偏倚。

辐射剂量和目标体积

对于胶质母细胞瘤患者，存在多种剂量分割和目标体积设计。

再疗程放疗联合全身治疗

几项研究调查了挽救性 SRS 或贝伐单抗联合治疗的疗效，两项前瞻性非随机研究报告未发生放射性坏死，一项研究中 3 级毒性的发生率为 3/25，另一项研究为 3/25。是 1/15。在这两项研究中，SRS 后的中位生存期分别为 12.5 个月和 14.4 个月。回顾性研究报道放射性坏死的发生率为5%-9%，中位生存时间为7-18个月。应该注意的是，这些研究是非随机的，并且存在选择偏倚。

附录：推荐评级和共识方法

指南说明

证据级别

指南描述一致（%）

推荐强度

KQ1活检/切除后胶质母细胞瘤患者放疗的适应症以及全身化疗如何影响他们的反应？

在活检/切除后新诊断的胶质母细胞瘤患者中，与化疗或最佳支持治疗相比，分次放疗可提高总体生存率。特定个体的放疗适应症可能取决于患者特征，例如 PS 评分

高的

100

强大的

B 在分次放疗的基础上加用替莫唑胺同步辅助化疗较单纯分次放疗提高总生存期和无进展生存期，早期副作用发生率低且不严重，不降低生活质量。指南推荐分次放疗联合同步和辅助替莫唑胺化疗作为活检/切除后新诊断的 70 岁以下胶质母细胞瘤患者的护理标准。

高的

100

强大的

C 在标准治疗中加入贝伐单抗不能提高新诊断胶质母细胞瘤患者的总体生存率，并且与早期不良反应增加有关

高的

100

强大的

与贝伐单抗联合使用可延长无进展生存期。

中间

对于手术后新诊断的胶质母细胞瘤患者，专家组不建议在临床试验之外的临床实践中联合使用贝伐单抗。

D 在常规放疗±替莫唑胺基础上增加其他全身治疗的作用仍不清楚，需要进一步研究。

100

强大的

KQ2 胶质母细胞瘤患者活检/切除后的最佳外照射剂量分割模式是什么？治疗是否因年龄或体能状态评分等治疗前特征而异？

对于年龄<70岁、KPS≥60的患者，最佳剂量分割方法为60Gy、2Gy/fx，治疗时间为6周。

高的

93

强大的

已经研究了其他剂量分割方式，但没有发现明显的益处。对于重要器官（脑干、视神经、视交叉），应注意限制暴露剂量。

B 高龄和较差的体能与生存率降低有关。

中间

100

强大的

预后因素应用于指导个人推荐的治疗方案。

对于 C ≥ 70 岁和 KPS ≥ 50 的患者，专家组推荐术后放疗，因为放疗在不影响生活质量的情况下比最佳支持治疗提高了生存率。

高的

100

强大的

没有随机对照试验显示替莫唑胺在这组患者中同时和辅助治疗的疗效，但在选定的病例中可以使用联合替莫唑胺。

低的

D 对于老年患者，没有证据表明常规分割（60Gy/30fx）比大分割（40Gy/15fx）更有效。

高的

100

强大的

与常规分割相比，大分割放疗与更好的生存率和更少的皮质类固醇依赖相关。

中间

E 考虑到缺乏证据证明常规分割的优势，专家组建议对体能状况良好的老年患者进行大分割放疗。

高的

100

强大的

替莫唑胺单药化疗是 MGMT 启动子甲基化老年患者的另一种有效选择。

高的

专家组不建议对未甲基化 MGMT 启动子的患者进行一线单药替莫唑胺化疗。

中间

与放疗相比，替莫唑胺治疗的副作用发生率更高，尤其是血液学毒性、恶心和呕吐。

中间

F 对于体能状况良好的老年患者，在大分割放疗的基础上加用替莫唑胺同步和辅助化疗似乎是安全有效的，不会影响生活质量。

低的

100

强大的

对于这些患者，专家组建议使用替莫唑胺进行同步和辅助化疗。

大分割放化疗联合替莫唑胺可能对 MGMT 启动子甲基化患者特别有效。

低的

G 对于体能状态较差的患者，合理的治疗选择包括单纯大分割放疗、单纯替莫唑胺化疗和最佳支持治疗。

低的

100

强大的

KQ3 Beam 的理想目标体积是多少？

A 虽然胶质母细胞瘤病变通常被认为是弥漫性浸润，但与全脑放疗相比，部分脑放疗并未导致生存率降低。该小组支持将部分脑放疗作为胶质母细胞瘤的护理标准。

高的

100

强大的

B 许多目标定义策略产生类似的结果。

低的

93

强大的

在疾病进展模式中，局部失败的风险很高，远处或孤立边界失败的风险很低。

中间

可接受的治疗策略包括但不限于以下内容：

1、二期方案：（1）初始靶区包括水肿区（T2序列或MRI序列上的高信号区）、大体残留区和手术腔；（2）抬高靶区包括大体残留病变）/腔，目前有不同的 CTV 边界是可以接受的。

2. 一期方案：单一靶区包括大体残留肿瘤/手术腔+大边界，非特异性包括水肿区。

C 减少靶体积可以减少对周围正常脑组织的剂量，减少正常脑组织剂量应该可以降低晚期毒性，但仍需验证。

低的

93

虚弱的

KQ4再放疗对一线标准治疗后复发的胶质母细胞瘤患者有何作用？

与最佳支持治疗或化学疗法相比，局部再放疗（立体定向放射外科手术、大分割立体定向放射治疗、近距离放射治疗）可改善体能状况良好的年轻患者的预后。

低的

93

虚弱的

在判断再放疗的安全性时，应考虑肿瘤的大小和位置。

低的

原始来源：AR、JP、JB 等。for : 的 for - 。, 2016,6(4):217-225

资料来源：广西人民医院放射科，编：吴友军，编辑：卢鹤鸣

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