EGFR敏感突变晚期患者的福祉，近年来、百舸争流,成为EGFR突变型晚期福祉

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近年来，靶向治疗在晚期治疗领域风起云涌，兼顾疗效和安全性的EGFR-TKI药物不断推出，成为晚期EGFR突变患者的福祉。在研究结果发表之前，一线或二代EGFR-TKI是晚期EGFR突变患者的标准一线方案，但所有患者都不可避免地产生耐药性，约50%的患者在发生EGFR突变后反抗。第三代EGFR-TKI代表药奥希替尼可选择性作用于EGFR敏感突变（外显子19和外显子21缺失），也可克服突变。Ⅲ期研究结果显示，奥希替尼的PFS和ORR优于顺铂联合培美曲塞化疗，并且有更好的安全性[]。I期AURA研究表明，奥希替尼可能成为晚期EGFR敏感突变患者的一线治疗药物。80 mg 和 160 mg 剂量的 ORR 分别为 67% 和 87%，中位 PFS 为 22.1 个月和 19.3 个月[]。基于令人兴奋的初步结果，选择 80 mg 药物剂量进行 III 期研究，以确定奥希替尼是否可以改善晚期 EGFR 敏感突变患者的 PFS 作为一线治疗。

该研究随机分配了 556 名 EGFR 敏感突变的晚期患者，并比较了奥希替尼与标准第一代 EGFR-TKI 的疗效。结果表明，奥希替尼显着延长了 PFS（18.9 个月）。vs. 10.2 个月，HR 0.46, 95%CI 0.37~0.57, P< 0.001） ,将疾病进展或死亡的风险降低了 54%[]。这种生存优势分布在亚组中，其中还包括 CNS 转移患者[]。尽管研究截止时 25% 的终点尚未发生，但奥希替尼组的 OS 优势未达到统计学意义，但由于标准第一代EGFR-TKI治疗组中约有一半的患者在病情进展时会因突变而跨入奥希替尼组，因此有望出现逆转效果。还值得注意的是，尽管药物暴露时间更长，但奥希替尼组 3 级或更高级别的药物不良反应发生率较低，停药率较低。

进一步分析研究结果。首先，需要重新考虑晚期 EGFR 敏感突变体（三代与三代后的一代）的最佳治疗方案。一线奥希替尼组中位PFS为18.9个月，第一代EGFR-TKI组中位PFS为10.2个月[]。加上转换奥希替尼治疗后10.1个月的中位PFS，第一代EGFR-TKI继以奥希替尼治疗的中位PFS达到20.3个月。乍一看，两种治疗策略的 PFS 相似，但需要指出的是，研究中只有 40% 的患者（419/1 036） 在随机化之前进行了筛选以确认存在突变, 因此可以推测一线Oxi More EGFR突变患者可能会受益于替尼治疗。其次，从临床实践来看，二线奥希替尼治疗的前提是确认突变，即患者病情进展后需要再次组织活检或验血。第三，对于相关并发症的高危患者，需要慎重选择有创活检；血浆循环肿瘤 DNA (DNA, ) 检测也面临假阴性结果的风险。一些突变患者可能会因为上述原因而失去奥义。奥希替尼治疗机会，进而影响预后。因此，一线奥希替尼治疗更符合临床实际，避免了再次活检的问题。其次，从临床实践来看，二线奥希替尼治疗的前提是确认突变，即患者病情进展后需要再次组织活检或验血。第三，对于相关并发症的高危患者，需要慎重选择有创活检；血浆循环肿瘤 DNA (DNA, ) 检测也面临假阴性结果的风险。一些突变患者可能会因为上述原因而失去奥义。奥希替尼治疗机会，进而影响预后。因此，一线奥希替尼治疗更符合临床实际，避免了再次活检的问题。其次，从临床实践来看，二线奥希替尼治疗的前提是确认突变，即患者病情进展后需要再次组织活检或验血。第三，对于相关并发症的高危患者，需要慎重选择有创活检；血浆循环肿瘤 DNA (DNA, ) 检测也面临假阴性结果的风险。一些突变患者可能会因为上述原因而失去奥义。奥希替尼治疗机会，进而影响预后。因此，一线奥希替尼治疗更符合临床实际，避免了再次活检的问题。这意味着在患者疾病进展后需要重新组织活检或血液检查。第三，对于相关并发症的高危患者，需要慎重选择有创活检；血浆循环肿瘤 DNA (DNA, ) 检测也面临假阴性结果的风险。一些突变患者可能会因为上述原因而失去奥义。奥希替尼治疗机会，进而影响预后。因此，一线奥希替尼治疗更符合临床实际，避免了再次活检的问题。这意味着在患者疾病进展后需要重新组织活检或血液检查。第三，对于相关并发症的高危患者，需要慎重选择有创活检；血浆循环肿瘤 DNA (DNA, ) 检测也面临假阴性结果的风险。一些突变患者可能会因为上述原因而失去奥义。奥希替尼治疗机会，进而影响预后。因此，一线奥希替尼治疗更符合临床实际，避免了再次活检的问题。一些突变患者可能会因为上述原因而失去奥义。奥希替尼治疗机会，进而影响预后。因此，一线奥希替尼治疗更符合临床实际，避免了再次活检的问题。一些突变患者可能会因为上述原因而失去奥义。奥希替尼治疗机会，进而影响预后。因此，一线奥希替尼治疗更符合临床实际，避免了再次活检的问题。

第四，中枢神经系统转移问题一直困扰着第一代EGFR-TKI疗法[]。研究结果表明，无论是否存在 CNS 转移，奥希替尼治疗均具有更好的 PFS（转移性和非转移性患者的 HR 分别为 0.47 和 0.46）@ > 分别，且同代 EGFR-TKI 的 CNS 疾病进展率较低（6% vs. 15%）[]。评估奥希替尼治疗 EGFR 突变脑膜转移瘤的研究结果显示，经过大剂量用药6个月，32例患者影像学评估有10例缓解，13例病情稳定[]。包括脑膜转移在内的CNS转移患者可能更适合一线奥希替尼治疗。最后，显然，奥希替尼的耐药机制将为进一步优化EGFR突变的一线治疗策略提供更多思路。目前已知EGFR基因外显子20突变是奥希替尼最常见的耐药机制[]，HER2和MET基因扩增也影响奥希替尼。奥希替尼的疗效[]。与第一代或第二代EGFR-TKI药物相比，奥希替尼耐药机制对预后的影响也更为深远。近期发表的疾病进展后研究结果表明，一线奥希替尼治疗后肿瘤生物学行为未恶化，未发现快速进展病例[]。目前已知EGFR基因外显子20突变是奥希替尼最常见的耐药机制[]，HER2和MET基因扩增也影响奥希替尼。奥希替尼的疗效[]。与第一代或第二代EGFR-TKI药物相比，奥希替尼耐药机制对预后的影响也更为深远。近期发表的疾病进展后研究结果表明，一线奥希替尼治疗后肿瘤生物学行为未恶化，未发现快速进展病例[]。目前已知EGFR基因外显子20突变是奥希替尼最常见的耐药机制[]，HER2和MET基因扩增也影响奥希替尼。奥希替尼的疗效[]。与第一代或第二代EGFR-TKI药物相比，奥希替尼耐药机制对预后的影响也更为深远。近期发表的疾病进展后研究结果表明，一线奥希替尼治疗后肿瘤生物学行为未恶化，未发现快速进展病例[]。奥希替尼耐药的机制对预后也有更深远的影响。近期发表的疾病进展后研究结果表明，一线奥希替尼治疗后肿瘤生物学行为未恶化，未发现快速进展病例[]。奥希替尼耐药的机制对预后也有更深远的影响。近期发表的疾病进展后研究结果表明，一线奥希替尼治疗后肿瘤生物学行为未恶化，未发现快速进展病例[]。

EGFR突变治疗未来的发展方向，一方面需要继续探索一线治疗的“黑马”，兼顾有效性和安全性；. 期待研究 OS 数据的成熟，期待更多与奥希替尼相关的随机对照研究的证据，为当前的问题给出明确的答案。