单克隆抗体药物靶向性强、毒性低，具有传统的化学疗法无可比拟的优势

简介：单克隆抗体药物靶向性强、毒性低，具有传统化疗无法比拟的优势。近20年来，单克隆抗体药物在癌症和自身免疫性疾病的治疗中发挥了重要作用，但其治疗效果也受到耐药性的困扰。

抗体耐药与抗体与受体结合受阻、受体结构改变、下游信号通路异常、耐药蛋白表达等有关。近日，北京生物工程研究所和解放军总医院联合发表的一项研究表明，PRSS可以切割西妥昔单抗并导致对单克隆抗体的耐药性。本研究对耐药机制有了更深入的了解，也为逆转单克隆抗体耐药的策略选择提供了新思路。

西妥昔单抗、贝伐珠单抗等靶向单克隆抗体（mAbs）可有效延长癌症患者的生存期，已成为转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准治疗方案。然而，抗体治疗面临的主要问题是缺乏与疗效相关的生物标志物，以及单克隆抗体药物的一级和二级耐药性。

先前的数据表明，KRAS 和 BRAF 突变与西妥昔单抗治疗 mCRC 的预后不良和反应率低有关。因此，研究单克隆抗体的耐药机制，寻找与单克隆抗体疗效相关的有效生物标志物，可以指导治疗方案的选择，具有重要的临床意义。本研究旨在分析西妥昔单抗治疗与 PRSS 分泌之间的关系，以开发 PRSS 生物标志物。

西妥昔单抗

西妥昔单抗()，又名爱必妥()，是一种重组人鼠嵌合IgG1单克隆抗体。其作用机制是特异性结合EGFR胞外区，竞争性阻断EGF等配体。它抑制下游相关激酶的磷酸化，从而抑制细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生，抑制肿瘤侵袭和转移。

西妥昔单抗可单独使用或与其他药物联合使用，用于治疗转移性结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌等，主要用于mCRC的治疗，可提高mCRC癌症患者的生存率。

然而，耐药性已成为西妥昔单抗大显身手的绊脚石，其耐药机制仍有待深入研究。

PRSS 是一种丝氨酸蛋白酶。以往的研究结果表明，肿瘤细胞分泌的PRSS可以介导尿激酶原和基质金属蛋白酶前体的活化，进而通过分解细胞外基质引起血管生成和肿瘤侵袭。因此，PRSS与CRC的侵袭性、复发性和预后不良有关。在本研究中，研究人员进一步阐明了PRSS在西妥昔单抗治疗mCRC耐药中的关键作用。

首先，研究人员发现对西妥昔单抗耐药的癌细胞的表达明显高于对西妥昔单抗敏感的癌细胞。

随后，研究人员在人结肠癌细胞（DiFi和LoVo细胞）的培养基中加入外源性物质，发现它可以增加癌细胞对西妥昔单抗的抵抗力。相反，LoVo 和 HT-29 细胞的沉默使它们对西妥昔单抗更敏感。

同时，研究人员证明外源性和结肠癌细胞培养上清液以相同的方式裂解西妥昔单抗。而且HT-29细胞上清对单克隆抗体的分解更彻底，对西妥昔单抗的抵抗力也是最强的。

最后，敲除该基因可以增加西妥昔单抗、pAKT 和 pERK 的抑制作用，过表达会解除这种抑制作用。

因此，研究人员从机制上证明，可切割的单克隆抗体，如西妥昔单抗、贝伐单抗和曲妥珠单抗，会降低对这些抗体的反应，最终导致对单克隆抗体的耐药性。.

综上所述，这些发现表明，PRSS 可能通过裂解抗体引起耐药性，最终降低其疗效。

如果是这样，如何防止单克隆抗体被PRSS分解？

研究人员使用了一种 PRSS 抑制剂——。丝氨酸蛋白酶抑制剂型（1型）由胰腺的腺泡细胞分泌，可通过阻止胰蛋白酶的活化来保护胰腺不被自身消化。通过体内外实验，研究人员发现它可以显着抑制西妥昔单抗和贝伐单抗介导的分解。

因此，对于血清水平高且抗EGFR治疗无效的mCRC患者，阻断可能是一个可行的选择。

同时，研究人员还发现，高PRSS表达水平仅与mAb治疗的不良反应有关，与癌症整体预后不良无关。对156例mCRC患者血清PRSS水平的分析发现，PRSS异常表达的患者西妥昔单抗治疗的疗效较差。因此，与CEA、CA19-9等肿瘤标志物相比，它可能是预测西妥昔单抗疗效更好的生物标志物。当然，进一步确定临床价值还需要独立的盲法试验。

水平可用于评估西妥昔单抗的疗效

综上所述，本研究首次表明血清表达水平与mCRC患者的耐药性相关，可作为mCRC的预后标志物和预测西妥昔单抗治疗mCRC患者疗效的标志物。

此外，由于PRSS与mAbs的裂解有关，因此PRSS的检测不仅可以应用于CRC，还可以应用于与mAbs治疗相关的所有疾病。这些发现为开发用于治疗癌症和其他疾病的抑制剂或抗单抗提供了理论基础。另一方面，修饰mAbs蛋白序列中的切割位点可以增强抗体的功效，从而造福更多的患者。

PRSS 到.. 2020.01.