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【摘要】：研究背景：贝伐单抗已被证明可抑制结肠癌的生长，成为晚期结直肠癌患者常用的靶向治疗之一，但贝伐单抗最终会产生耐药性，影响其长期应用。目前的研究表明，贝伐单抗耐药主要涉及肿瘤微环境的改变、其他血管生成途径的激活和免疫抑制，但耐药的确切机制尚未完全阐明。研究目的：本课题进一步研究贝伐单抗对结肠癌的抑制作用，探讨结肠癌对贝伐单抗耐药的机制。研究方法：通过建立裸鼠结肠癌移植瘤模型，应用贝伐单抗治疗移植瘤，观察移植瘤的大小和生长速度的变化，收集移植瘤组织。提取第一次贝伐单抗治疗过的移植瘤，建立原代细胞，体外培养后接种裸鼠，建立第二次移植瘤模型；再用贝伐单抗治疗，观察移植瘤的生长情况。收集治疗后移植的肿瘤，进行免疫组化染色检测相关耐药基因的表达。并选择相关的高表达基因进行深入的机制研究。研究结果：首次使用贝伐单抗治疗可显着抑制结肠癌异种移植物的生长。发现贝伐珠单抗在第一次贝伐珠单抗治疗后仍能抑制移植瘤细胞重新接种建立的第二代异种移植物的生长，并显着抑制肿瘤血管生成。这些结果表明贝伐单抗对其治疗过的肿瘤仍然有效。单次治疗不能诱发贝伐单抗耐药，贝伐单抗可重复用于治疗结肠癌。免疫组化染色结果显示，随着治疗时间的延长，贝伐珠单抗治疗的异种移植瘤表达逐渐升高，提示可能与结直肠癌对贝伐珠单抗耐药有关。同时，我们建立了高表达的稳定转染细胞系，为进一步研究贝伐单抗耐药性的作用奠定了基础。结论：贝伐单抗治疗后移植瘤仍有效。单一的贝伐单抗治疗不足以诱导稳定的耐药动物模型。贝伐珠单抗治疗后可能需要多次接种疫苗和反复治疗移植瘤，才能获得稳定的耐药动物模型。贝伐单抗在耐药中的作用有待进一步证实。贝伐珠单抗治疗后可能需要多次接种疫苗和反复治疗移植瘤，才能获得稳定的耐药动物模型。贝伐单抗在耐药中的作用有待进一步证实。贝伐珠单抗治疗后可能需要多次接种疫苗和反复治疗移植瘤，才能获得稳定的耐药动物模型。贝伐单抗在耐药中的作用有待进一步证实。
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