抑制异常新生血管形成的新焦点——贝伐单抗(IgG1)

[背景和概述][1][2]

早在1971年就发现肿瘤血管生成在肿瘤的生长、发展和转移中起重要作用。因此，抑制异常新生血管形成成为肿瘤治疗的新焦点，其形成是肿瘤与环境相互作用的结果。影响因素很多，其中血管内皮生长因子是主要的相关介质。血管内皮生长因子可通过与血管内皮生长因子受体结合促进异常肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，增加异常血管的通透性，而抗血管生成剂可抑制和恢复肿瘤血管生成。血管生成是一个极其复杂的过程，需要血管系统、循环内皮细胞和血管生成介质（包括血管内皮生长因子）的参与。其中，VEGF/VEGF受体是重要的信号转导通路。血管内皮生长因子通过与组织上皮细胞表达的血管内皮生长因子受体-1和血管内皮生长因子受体-2结合，激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管形成。血管内皮生长因子表达与恶性肿瘤进展、分期、腹水形成、无病生存期缩短和总体预后差有关。免疫组化检查可见肿瘤及其转移组织中血管内皮生长因子的表达，恶性腹水和血清中血管内皮生长因子的表达。肿瘤患者血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体的表达是独立的预后因素。

贝伐单抗(,)是重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1)单克隆抗体，与VEGF-A结合并抑制其与VEGF受体的相互作用）结合-2(-2)，从而抑制血管内皮生长因子的生物学作用，包括影响血管通透性和增殖、内皮细胞迁移和存活，以及抑制血管生成、肿瘤生长和转移。此外，贝伐单抗的一些其他可能机制正在被广泛研究。贝伐单抗联合化疗药物可以提高抗肿瘤疗效，这可能是由于贝伐单抗可以降低肿瘤组织空间的压力，从而增强化疗药物在肿瘤中的渗透性，目前贝伐单抗已广泛应用于治疗结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤等全球肿瘤。

[标志][3]

对于转移性结直肠癌，贝伐单抗联合基于 5-氟尿嘧啶的化疗适用于转移性结直肠癌患者。

[规格][3]

1)100 mg (4 mL)/小瓶，每小瓶含有 100 mg 贝伐单抗，浓度为 25 mg/mL，4 mL 上样体积。

2)每瓶 400 毫克（16 毫升），每瓶含有 400 毫克贝伐单抗，在 16 毫升负载中浓度为 25 毫克/毫升。

[用法用量][3]

贝伐单抗通过静脉输注给药，第一次静脉输注持续 90 分钟。如果第一次输液耐受良好，第二次输液时间可缩短至60分钟。如果患者对 60 分钟的输液耐受良好，则所有后续输液均可在 30 分钟内完成。建议继续使用贝伐单抗治疗直至疾病进展。

当与 m-IFL（改良 IFL）化疗方案联合使用时，静脉注射贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的推荐剂量为每两周 5 mg/kg 体重。老年人使用无需调整剂量。

[药理作用及作用机制][1]

贝伐单抗是一种重组人单克隆抗体，是目前研究最多的抗血管生成药物。其作用机制是阻止血管内皮生长因子与其天然受体血管内皮生长因子受体结合，抑制血管内皮细胞的增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，根据 Jain 的观点，与传统假设相反，抑制 VEGF 将重置促血管生成和抗血管生成之间的平衡，这将导致扭曲的肿瘤组织结构、功能、微环境和脉管系统正常化，从而促进化疗药物的吸收。药物降低肿瘤转移的机会

[药代动力学] [3]

贝伐单抗的药代动力学在 1 至 10 mg/kg 的剂量范围内呈线性关系。

吸收和分布：女性和男性患者的典型中心心室容积值分别为2.73升和3.28升，均在IgG和其他单克隆抗体的范围内。当贝伐单抗与抗肿瘤药物联合使用时，女性和男性患者的典型 Vp 值分别为 1.69L 和 2.35L。体重调整后，男性患者的Vc值高于女性患者（20%）。

代谢：贝伐单抗的代谢和消除与内源性IgG相似，即主要通过体内包括内皮细胞的蛋白水解作用进行分解，而不是通过肾脏和肝脏来消除。 IgG 与 FcRn 的结合可保护其免受细胞代谢，并具有较长的终末半衰期。

排泄：女性和男性患者的平均清除率值分别相当于0.188 L/天和0.220 L/天。体重调整后，男性患者的贝伐单抗清除率高于女性患者（17%）。基于二室模型，估计的消除半衰期在典型女性患者中为 18 天，在典型男性患者中为 20 天。

贝伐单抗的药代动力学在不同年龄组之间没有显着差异。

【禁忌】[3]

贝伐单抗禁用于已知对以下产品的任何成分过敏的患者；中国仓鼠卵巢产品或其他重组人或人源化抗体。

[注释] [3]

1.胃肠穿孔 使用贝伐单抗可能会增加胃肠穿孔和胆囊穿孔的风险。胃肠道穿孔患者应永久停用贝伐单抗。

2.当患者接受贝伐单抗治疗时，瘘管的风险可能会增加。患有气管食管瘘或任何 4 级瘘管的患者应永久停用贝伐单抗。关于继续使用贝伐单抗治疗其他瘘管的信息有限。胃肠瘘患者应考虑停用贝伐单抗。

3.出血 接受贝伐单抗治疗的患者出血风险增加，尤其是与肿瘤相关的出血。贝伐单抗治疗期间出现 3 级或 4 级出血的患者应永久停用贝伐单抗。一般来说，基于影像学或临床体征和症状的 CNS 转移患者被排除在贝伐单抗的临床试验之外。因此，没有前瞻性随机试验来评估该人群中枢神经系统出血的风险。应监测患者与中枢神经系统出血相关的体征和症状，如果发生颅内出血，应停止贝伐单抗治疗。没有关于贝伐单抗对先天性出血体质和获得性凝血病患者或在开始贝伐单抗治疗前服用全剂量抗凝剂治疗血栓栓塞的患者的安全性的信息，因为这些患者通常被排除在临床试验之外。因此，在对这些患者进行贝伐单抗初始治疗之前，应慎重考虑。然而，当贝伐单抗治疗期间发生静脉血栓的患者同时接受全剂量华法林和贝伐单抗治疗时，3级或更高级别出血的发生率并未增加。

4.与未经批准的玻璃体内使用混合导致严重的眼部感染。据报道，将批准用于癌症患者静脉内给药的阿瓦斯汀小瓶制剂与未经批准的玻璃体内给药混合会导致个人和人群出现严重的眼部不良事件。其中一些事故导致不同程度的视力丧失，包括永久性失明。贝伐单抗不应用于玻璃体。

5.接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌肺出血/咯血患者在某些情况下可能存在严重甚至致命的肺出血/咯血风险。近期肺出血/咯血患者不宜接受贝伐单抗治疗。

6.高血压 在接受贝伐单抗治疗的患者中观察到高血压发病率增加。临床安全性数据表明，高血压的发生可能是剂量依赖性的。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗前应充分控制既往高血压。没有关于贝伐单抗对开始贝伐单抗治疗时血压不受控制的患者影响的信息。贝伐单抗治疗期间建议监测血压。

7.用贝伐单抗治疗的可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS) 患者很少报告可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS) 样症状。对于RPLS患者，建议进行针对性的对症治疗，包括控制高血压和停用贝伐单抗。

8.动脉血栓栓塞 在临床试验中观察到接受贝伐单抗联合化疗的患者动脉血栓栓塞（包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗塞）的发生率高于单独接受化疗的患者。动脉血栓栓塞患者应永久停用贝伐单抗。

9.静脉血栓栓塞患者在使用贝伐单抗时可能有发生静脉血栓栓塞事件的风险，包括肺栓塞。发生危及生命（4 级）静脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞）的患者应停用贝伐单抗。

10.中性粒细胞减少症，与单独接受化疗的患者相比，在一些接受骨髓毒性化疗联合贝伐单抗治疗的患者中观察到严重的中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少热或严重中性粒细胞减少感染的发生率增加.

11.伤口愈合并发症贝伐单抗可能对伤口愈合产生不利影响。大手术后至少 28 天不应开始使用贝伐单抗，或者在手术伤口完全愈合之前不应开始使用贝伐单抗。在贝伐单抗治疗期间出现伤口愈合并发症的患者应停止贝伐单抗治疗，直至伤口完全愈合。需要择期手术的患者也应停止贝伐单抗治疗。

12.蛋白尿临床试验结果显示，接受贝伐单抗联合化疗的患者蛋白尿发生率高于单独接受化疗的患者。在贝伐单抗治疗的患者中，4 级蛋白尿并不常见。如果出现 4 级蛋白尿，应永久停止贝伐单抗治疗。

13.过敏反应，有输血反应的患者可能存在输血反应/过敏反应的高风险。建议在贝伐单抗给药期间和之后密切观察患者，就好像所有患者都输注了人源化单克隆抗体一样。如有反应，应停止输液并采取适当的治疗措施。全身预防性给药不能阻止这种反应。

14.卵巢功能衰竭/生育能力贝伐单抗可能会损害女性生育能力。因此，在使用贝伐单抗之前，我们应该与有生育能力的女性讨论生育保护的方法。

15.驾驶和使用机器的能力尚未研究贝伐单抗对驾驶和使用机器的能力的影响。然而，没有证据表明使用贝伐单抗治疗可能会增加导致驾驶或机器操作受损或智力下降的不良事件的发生率。

[孕妇及哺乳期妇女用药][3]

1)怀孕期间不应使用贝伐单抗。建议育龄妇女在贝伐单抗治疗期间使用适当的避孕措施。出于药代动力学原因，建议在最后一剂贝伐单抗后至少 6 个月内避孕。

2)哺乳妈妈仍然不知道贝伐单抗是否会从母乳中排出。由于母体IgG可从母乳中排出，贝伐单抗可能会危害婴儿的生长发育，因此建议女性在接受贝伐单抗治疗期间停止母乳喂养，并在最后一次贝伐单抗治疗后至少6个月内不要进行母乳喂养。

[儿童用药][3]

贝伐单抗在儿童和青少年中的安全性和有效性尚不清楚。

[药物相互作用] [3]

1)与贝伐单抗联合干扰素-2a或其他化疗（IFL、5-FU/LV、卡铂/紫杉醇、卡培他滨或多柔比星、顺铂/吉西他滨）相比之下，贝伐单抗单药治疗对贝伐单抗清除率的影响既没有统计学意义，也没有临床相关性。

2)贝伐单抗对其他抗肿瘤药物药代动力学的影响；结果表明，贝伐单抗对伊立替康及其活性代谢物SN38的药代动力学没有明显影响。结果表明，贝伐单抗对卡培他滨及其代谢物的药代动力学没有显着影响，通过测定游离铂和总铂对奥沙利铂的药代动力学也没有显着影响。研究结果证实，贝伐单抗对干扰素2a的药代动力学没有显着影响。研究结果表明，贝伐单抗对顺铂的药代动力学没有显着影响。由于患者间的高变异性和有限的样本量，不可能根据结果得出关于贝伐单抗对吉西他滨药代动力学影响的明确结论。贝伐单抗和苹果酸舒尼替尼的联合治疗 在两项转移性肾细胞癌临床研究中，19 名接受贝伐单抗和苹果酸舒尼替尼治疗的患者中有 7 人报告了微血管溶血性贫血 (MAHA)。 MAHA是一种以红细胞破裂、贫血和血小板减少为特征的溶血性疾病。

3)部分患者出现高血压，包括高血压危象、肌酐升高和神经系统症状。在停用贝伐单抗和舒尼替尼后，所有这些发现都恢复了，并且是可逆的。目前，放疗联合贝伐单抗的安全性和有效性尚未确定。

[药物过量][3]

人体试验中的最高剂量（每两周 20 mg/kg，静脉注射）可能会导致某些患者出现严重的偏头痛。

[主要参考文献]

[2]周振兴，宋俊民，陈继华，等。贝伐单抗在肿瘤治疗中的研究进展[J].医药进展, 2015, 39(7): 525-532.

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李红梅和徐萍。引用论文王志平，王志平，王志平。中国肺癌杂志, 2017, 20(4): 272-277.

[3] 贝伐单抗注射说明。