EGFR突变是非小细胞肺癌的突变[1]-

EGFR（表皮生长因子受体）突变是非小细胞肺癌（non-cell lung，）中最常见的驱动基因，超过50%的东亚患者有这种突变[1]。 EGFR抑制剂（EGFR TKI）治疗对晚期EGFR突变患者的疗效优于化疗[2]。靶向治疗最终会导致耐药性。那么，EGFR TKI治疗耐药后出现BRAF怎么办？

2021 年 12 月，SS 女士通过最近的胸部 CT 找到我们。 “右肺上叶肺癌伴右肺不张。与上次复查相比，肿块增大，右侧胸膜增厚，右侧胸腔积液考虑为疾病进展。” CT报告描述如下（图1）。诊断告知SS女士早在2019年5月就在广州某三级医院确诊为晚期肺腺癌、胸膜转移、胸腔积液。遗传检测结果表明EGFR外显子19缺失突变（ ）阳性。

图1：患者就诊时局部CT显示肿瘤进展

虽然2017年的研究表明，第三代EGFR TKI奥希替尼比一线一线治疗有更好的无进展生存期（PFS），但当时奥希替尼治疗费用昂贵，而且医保报销也有限对于EGFR敏感突变的患者，在晚期耐药后发生突变，所以当时的医生建议SS女士选择第一代吉非替尼作为一线治疗。

与大多数EGFR患者一样，SS女士服药后症状迅速改善，肺部肿瘤和胸腔积液也实现了部分缓解（PR）。一年后，她的肿瘤进展（PD），外周血单基因检测（方法，液滴数字聚合酶链反应）显示EGFR突变，于是服用奥希替尼作为二线，肿瘤再次得到控制。

2021年11月，SS女士出现咳嗽、咳痰、气短等症状，CT显示病情进展。和上次一样，她没有进行组织活检，而是抽取外周血进行基因检测。虽然这次进行了更全面的多基因二代测序（NGS），但除EGFR外，没有检测到其他基因。基因突变。

研究表明，EGFR TKI治疗后EGFR突变患者的耐药机制非常复杂[1]，重新活检可以明确耐药机制，针对不同耐药机制进行靶向治疗可以显着改善预后[3]。因此，我们建议她对她的肺组织进行重新活检，基因检测显示除 EGFR 外还有 BRAF 突变（图 2）。

图2：肺活检模式、患者再活检病理报告及基因检测结果

明明是EGFR突变，为什么治疗后会出现BRAF突变？事实证明，RAF家族基因所在的MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是EGFR驱动基因的重要下游通路； BRAF激酶在该信号通路中发挥关键作用，调节细胞增殖、分化和存活。 约3%的EGFR突变体在奥希替尼治疗后获得BRAF突变，导致异常的MAPK信号通路介导EGFR TKI耐药[4]（图3、4）.

图3：奥希替尼二线治疗耐药机制[1]

在二线奥希替尼后，大约 3% 的获得性 BRAF 突变具有复杂的耐药机制；这一比率与一线奥希替尼大致相同。

图4：MAPK信号通路示意图[4]

图A显示奥希替尼通过MAPK通路靶向EGFR突变敏感细胞，导致细胞增殖减少，同时发生细胞凋亡和坏死；图B显示，当RAF异常时，EGFR突变细胞产生耐药性，同时靶向EGFR、RAF、MEK可阻断MAPK通路，导致细胞增殖、凋亡和坏死同时减少。

Ras：大鼠、大鼠肉瘤病毒癌基因同源物； BRAF：v-Raf B，小鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B； MEK：-，丝裂原活化蛋白激酶激酶； ERK: , 细胞外信号调节激酶

既然EGFR突变可以被EGFR抑制剂抑制，那么BRAF突变引起的耐药是否可以通过加入BRAF抑制剂来克服？

不完全是。在一项评估 （BRAF 抑制剂）对 BRAF 突变患者的抗肿瘤活性的研究 [5] 中，客观缓解率（ORR）为 33%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位总生存期（ OS）为 12.7 个月。不到半年的中位 PFS 和大约一年的中位 OS 并不优于历史化疗数据。进一步的研究发现，尽管 BRAF 抑制剂具有强大的抗肿瘤活性，但患者最终会产生耐药性，这主要是由于 MAPK 通路的重新激活。 BRAF抑制剂联合下游MEK抑制剂（如曲美替尼）可阻断ERK信号，最大限度阻断MAPK通路，延缓耐药[6]。

研究人员随后进一步使用达拉非尼联合曲美替尼治疗先前治疗过 BRAF 突变的患者。 ORR 为 68%，中位 PFS 和 OS 分别为 10.2 和 18.@，>2 月[7]。随后在未接受治疗的人群中使用相同的治疗方式产生了相似的结果 [8]。

最近更新的 5 年生存率在治疗组/初治组中分别为 19% 和 22% [9]，进一步强调了 加曲美替尼的疗效，无论治疗线如何。鉴于这些结果，达拉非尼和曲美替尼的组合在美国和欧洲被批准用于治疗晚期 BRAF 突变患者，无论治疗线数如何。

回到SS女士，重新活检显示BRAF突变丰度低。我们推测该突变导致MAPK通路异常并介导了对奥希替尼的耐药性。因此，我们推荐她使用 进行三线治疗。替尼、达拉非尼和曲美替尼的“三靶向”联合疗法。

女士。 SS症状再次缓解，体内肿瘤也明显缩小（图5）。三靶向治疗耐受性良好，不良反应仅为2级皮疹。

图5：奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼治疗后患者肿瘤明显缩小（PR）

女士。 SS 连​​续使用 一、 第三代 EGFR TKI 治疗 EGFR 突变是一个精准治疗的故事。然而，目前对EGFR突变肺癌获得性BRAF突变的研究仍局限于小样本回顾性数据，甚至病例报告[10-13]，以及“三联靶向”和新药新疗法的更大规模验证。仍然需要。随着奥希替尼降价和一线治疗进入医保，越来越多的患者也将面临耐药后出现BRAF突变的情况。 SS女士的故事将为此类患者的精准治疗提供参考。

【参考文献】

[1] A、JNNE P A、MOK T 等人。 EGFR-肺[J]. , 2021, 2(4): 377-91.

[2]WU Y L，D，LU S，等。 Pan- for the of with non-cell lung: a CSCO-ESMO by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS [J].安, 2019 , 30(2): 171-210.

[3] J T, YAO Y H, GAO Y E, et al.并且在后-：A - [J]。肺, 2020, 150: 97-106.

[4]于德，赵伟，卡阿，等。 to-EGFR Co-MEK/ERK[J]．肺（），2021，12：1-10.

[5] D、KIM T M、J 等人。在有-非细胞肺：a-臂，，，开放-，2[J]. , 2016, 17(5): 642-50.

[6] F、C、J 等人。我们已经走了多远 BRAF-非细胞肺()[J].修订版，2022 年，第 103 期：.

[7] D、B、H J M 等人。加中带-非细胞肺：一开，2[J]． , 2016, 17(7): 984-93.

[8] D、SMIT E F、H J M 等。加上 BRAF()- 非细胞肺：开放式，2 [J]. , 2017, 18(10): 1307-16.

[9] D、B、H J M 等人。 2 of plus in with BRAF - non-cell lung: 5-year and [J]. , 2021.

[10] D、AST D F、H L 等。 BRAF-药物在EGFR-肺中的作用[J]. NPJ , 2021, 5(1): 102.

[11] J、J A、R 等人。 BRAF/EGFR联合[J]．肺, 2019, 133: 45-7.

[12] R、P、LA S 等人。 BRAF 和 MET 作为 -Line in a with EGFR- [J]. J, 2018, 13(6): e89-e91.

[13] M、F H、F 等。到 , , 和 EGFR-/BRAF 肺 [J]. NPJ , 2021, 5(1): 5.

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