结直肠癌免疫治疗患者免疫治疗专家共识1，陈功11

近年来，免疫检查点抑制剂已成为结直肠癌领域的研究热点。随着免疫治疗在结直肠癌领域的推广，如何在现实世界中使用免疫检查点抑制剂已成为临床关注的问题。

2020年6月16日，中山大学肿瘤中心徐瑞华院长带领中国临床肿瘤学会结直肠癌专业委员会专家共同制定《结直肠癌免疫治疗专家共识》，以指导临床实践，规范临床应用。 《公共知识》英文版已刊登在杂志（ ）上。为方便读者，现将中文版全文分享如下。

结直肠癌患者免疫治疗专家共识

王峰1、王子贤1、陈功1、罗慧彦1、张东升1、邱妙珍1、王德深1、潘志忠2、沉琳3、李进4、张素展5、许瑞华1

1中山大学肿瘤中心肿瘤内科，肿瘤学华南国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广州，广州；

2 中山大学肿瘤中心结直肠外科，华南肿瘤国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广州，

3 北京大学肿瘤医院消化肿瘤科，北京，中国；

4 同济大学附属上海东方医院肿瘤内科，中国上海；

5浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科，浙江，

通讯作者：徐瑞华，E-mail：

研究背景

在过去的几十年里，免疫检查点抑制剂 ( , ICIs) 在多种肿瘤类型中取得了成功。目前，免疫治疗已成为结直肠癌（CRC）治疗领域的研究热点[1, 2]。

研究表明，在具有错配修复缺陷 (-, dMMR) 或微卫星高度不稳定性 (-high, MSI-H) 的转移性结直肠癌 ( , mCRC) 患者中，单独阻断程序性细胞死亡蛋白-1 (细胞 -1 PD-1)或与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（anti-T--4、anti-CTLA-4））联合使用可达到持久反应[3-6]。

然而，检测患者亚组 dMMR/MSI-H 状态的最佳诊断方法和基于抗 PD-1 的最佳治疗仍存在争议。此外，大多数转移性结直肠癌病例具有非错配修复缺陷（-，pMMR）或微卫星稳定（，MSS）状态，通常不能从 ICI 中受益 [3,7]，这导致了许多研究在该患者亚组中探索有效的联合方案。不仅如此，以抗PD-1为基础的治疗也在非转移性结直肠癌患者中进行了探索，并获得了一些令人鼓舞的初步证据[8]。

2020 年 6 月 16 日在中国广州，中国临床肿瘤学会结直肠癌专业委员会的肿瘤内科医生和外科医生就结直肠癌患者的免疫治疗进行了小组讨论。这里总结了几个专家共识，并列出了相关的临床证据（表1）），以指导在现实世界中使用ICI治疗结直肠癌患者。

表1 结直肠癌患者抗PD-1治疗专家共识

1 检测 MMR 或 MSI 状态的方法

在中国临床肿瘤学会结直肠癌专业委员会关于dMMR/MSI-H状态检测的最新共识（2019年10月23日）中，讨论了三种可能的选择：免疫组化靶向MMR蛋白（，IHC） 、微卫星位点的多重荧光聚合酶链反应（PCR），以及基于MSI算法的下一代测序（next-，NGS）——每种方法都有其优点和缺点[9]。

此外，虽然 IHC 和 PCR 在检测 MMR/MSI 状态方面的一致性通常超过 90%，但之前的研究表明，dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌是对 PD-1 抑制剂的原发性耐药药物很大程度上归因于误诊MMR/MSI 状态，大多数误诊病例仅使用三种检测方法之一（通常是 IHC 或 PCR）[10]。免疫组化因其成本低、可操作性高而常被用于检测MMR状态，而PCR在有相应平台的机构中也常规用于检测MSI水平。对于 IHC 和 PCR 结果不一致或疑似 dMMR/MSI-H 且对抗 PD-1 治疗原发性耐药的肿瘤，应考虑集中审查、遗传咨询或第三种诊断方法（即 NGS）。

2抗PD-1治疗是初治dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的标准治疗策略

近期，III期随机临床试验177[11]的第二次中期分析结果显示，与对照组（即双药化疗±靶向治疗：或±西妥昔单抗或贝伐单抗相比） -)，派姆单抗作为一线治疗可显着提高dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的无进展生存期（-free，PFS）（中位PFS分期为16.5个月vs8.2 个月；HR 0.60；P=0.0002）。按年龄、性别、种族、地区、分期和 BRAF 状态分类 在派姆单抗亚组中，派姆单抗治疗组的PFS优于对照组，此外，治疗组3级及以上不良事件的发生率也显着低于对照组。

由于 -177（在高交叉率的背景下）的总生存期 ( , OS) 数据尚未公布，因此尚不清楚派姆单抗是否可用于二线或后线治疗。然而，派姆单抗 PFS 曲线的尾端在 2 年后趋于稳定，2 年 PFS 率高达 48% [11]，这表明很大一部分患者在最初接受派姆单抗治疗时可能已经“治愈”。此外，派姆单抗在一线治疗中的客观缓解率（ORR）（-177：ORR=44%）显着高于二线或后线治疗（-164：ORR=33%）[4 ]. 总体而言，会议成员一致认为 PD-1 抑制剂应作为 dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌患者一线治疗的标准治疗。

根据现有证据，PD-1抑制剂用于一线治疗比二线或晚期治疗能取得更好的效果。在一项单臂研究中，纳武单抗在 dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌中表现出与派姆单抗相似的疗效和耐受性。虽然 和 在中国都可以买到，但国家药品监督管理局（NMPA）尚未批准 PD-1 抗体用于治疗转移性结直肠癌。因此，国家药监局批准的特定适应症的派姆单抗、纳武单抗和国产PD-1单克隆抗体都可以作为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的可选治疗策略。

142 项研究表明 [5] 与单独使用 相比，一线使用 联合 显着提高了 ORR（55% vs 31%），并且毒性可控 [4]。但目前中国尚无CTLA-4抑制剂，PD-1和CTLA-4双重阻断的安全性和有效性需要进一步研究以确认可靠的治疗建议。

3 为 dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌的抗 PD-1 治疗的实际实践制定个性化策略

虽然 PD-1 抑制剂有可能成为 dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌患者的一线标准治疗，但在现实世界的实践中，这些患者的用药策略仍然需要个体化的 PD-1 抑制剂根据 -177 研究的数据和其他相关临床证据，我们总结了以下情况下首选治疗策略的专家共识。

3.1 靶向快速控制高肿瘤负荷

尽管 PD-1 抑制剂在二线或后线治疗中起效较慢（中位起效时间从 2.8 个月到 4.3 个月不等）[3, 4,6 ]，-177 项研究表明，一线派姆单抗与化疗±靶向治疗可以达到相似的中位起效时间（2.2 个月 vs 2.1 个月）[11]。然而，本研究中的 PFS 曲线显示，在随机分组后的前 6 个月，接受 治疗的患者的 PFS 期往往更短，并且疾病控制率也显着低于化疗±靶向治疗组（65% vs. 75%） %) [11]。因此，当治疗目标是快速控制高肿瘤负荷时，化疗±靶向治疗可以被认为是首选治疗。根据原发肿瘤的位置和 RAS/BRAF 状态（如左侧、RAS/BRAF 野生型结直肠癌联合双药化疗+西妥昔单抗、RAS 或 BRAF 突变结肠癌症采用三药化疗+贝伐单抗治疗）。

此外，由于缺乏相关有效数据，可能会增加毒副作用，因此不应将与化疗±靶向治疗同时使用作为该病例的常规方案。初始化疗±靶向治疗后可考虑抗PD-1治疗以控制病情。

3.2 治疗的目标是将疾病转化为可切除状态

目前，关于使用 PD-1 抑制剂将疾病转化为可切除状态的数据非常有限，最近发表的 -177 研究的两个组中只有约 10% 的患者接受了根治性手术。然而， 组的 ORR 显着高于化疗±靶向治疗组（44% vs 33%），并且 与更大的肿瘤消退相关。不仅如此， 的耐受性优于化疗±靶向治疗，对那些有治愈机会的患者极具价值。因此，抗 PD-1 单一疗法可被视为治疗靶点，作为将疾病转化为可切除状态的首选方式。这些患者抗 PD-1 治疗的持续时间应通过多学科讨论确定。此外，由于缺乏相关有效数据，且可能增加毒副作用，本例中帕博利珠单抗联合化疗±靶向治疗不应列为常规方案。

3.3 用于可切除/寡转移肿瘤

派姆单抗与化疗±靶向治疗在可切除/寡转移性结直肠癌患者中的疗效数据

-177 研究待定。先前的随机研究未显示围手术期或辅助化疗可改善未选择微卫星状态的可切除/寡转移性结直肠癌患者的 OS [12-14]，但对于 dMMR/ MSI-H 可切除/新辅助或辅助化疗患者的价值寡转移性结直肠癌尚未确定。基于此，与化疗相比，手术和/或消融联合围手术期抗PD-1治疗可能是dMMR/MSI-H结直肠癌可切除/寡转移肿瘤患者的首选方案。这组患者使用派姆单抗治疗的最佳疗程尚不清楚，需要通过多学科讨论确定。

3.4 对于东部肿瘤协作组 ( , ECOG) 体能状态评分为 1 或 2 分的患者

以往的研究结果表明，体能状态不佳的患者很难从抗 PD-1 治疗中获益 [15,16]。同样，-177 研究表明， 未能显着改善 ECOG 体能状态评分为 1 分的患者的 PFS，评分为 2 分的患者被排除在外 [11]。然而， 的 3 级或更高级别的不良反应发生率相对较低，并且 PFS 在评分为 1 的患者中与对照组相当（HR 0.84, 95% CI: 0.84, 95 % CI：0.57-1.24）。因此，对于 ECOG 状态评分为 1 的患者，抗 PD-1 治疗是首选。具有 ECOG 体能状态的患者2 分目前缺乏使用抗 PD-1 治疗的证据；然而，抗 PD-1 治疗可考虑作为因肿瘤而导致体能状态不佳的患者的一种选择。

3.5个KRAS/NRAS突变肿瘤

亚组分析

-177 表明 对 KRAS/NRAS 突变肿瘤患者的疗效较差 [11]。然而，研究队列中 30% 的患者 RAS 状态未知，具有 KRAS/NRAS 突变的患者数量相对较少（n=74），因此该结论需要进一步研究）。确认的。有趣的是，研究表明，与 KRAS/NRAS 野生型患者相比，KRAS/NRAS 突变患者的 ORR 显着低于 KRAS/NRAS 野生型患者（27% vs. 41%）[5]，而 -164 研究显示不同的 ORR 在 RAS 状态的患者中相似（RAS 突变型和 RAS 野生型分别为 37% 和 42%）[4]。考虑到派姆单抗与化疗±靶向治疗相比具有良好的安全性和相当的 PFS，抗 PD-1 治疗可以成为 KRAS/NRAS 突变亚组患者的首选治疗方法。

4 抗PD-1治疗pMMR/MSS转移性结直肠癌

众所周知，PD-1单药阻断对pMMR/MSS转移性结直肠癌患者疗效甚微[3,7]。目前的研究主要集中在提高抗PD-1治疗pMMR/MSS转移性CRC疗效的两种策略：一是确定能够有效预测抗PD-1治疗疗效的生物标志物，二是克服肿瘤对PD-1阻断的耐药现象。

根据 -158 研究的数据，美国食品药品监督管理局 (FDA) 最近批准加速批准派姆单抗用于治疗高肿瘤突变负荷（高 ，TMB-H，即 TMB ≥ 10 的 CDx 检测结果mut/Mb) 在晚期实体瘤中 [17,18]。但由于本研究未纳入pMMR/MSS转移性结直肠癌，该结果能否应用于pMMR/MSS转移性结直肠癌尚不清楚[17]。

有趣的是，最近的一项单臂临床研究报告了 11% 的 ORR（25/, 2/27 未指定）[19]。迄今为止，由于现有的全外显子组测序技术和用于NGS检测的生物信息学算法种类繁多，似乎不太可能建立统一的TMB阈值来指导大肠癌患者使用PD-1抑制剂，因此中国的NMPA尚未批准任何检测 TMB 的技术。

一般而言，目前不推荐 PD-1 抑制剂作为临床研究之外的 pMMR/MSS 转移性结直肠癌患者的常规治疗。一些基于抗 PD-1 的联合方案（如纳武利尤单抗 + 瑞戈非尼）在单臂 I/II 期临床研究中显示出治疗 pMMR/MSS 转移性结直肠癌的潜力[20,21]，但进一步的证据表明需要来自 III 期随机对照试验。迄今为止，只有两项相关的 III 期研究报告了相关的疗效数据 [22,23]。不幸的是，两项临床试验均表明， 联合化疗加贝伐单抗或联合（一种 MEK 抑制剂）均不能提高此类患者的疗效。

因此，不建议在 pMMR/MSS 转移性结直肠癌患者中常规使用基于抗 PD-1 的单一疗法或联合疗法，研究人群除外。

5抗PD-1治疗在非转移性结直肠癌中的应用

现有证据表明，dMMR/MSI-H 非转移性结直肠癌患者从新辅助治疗中获益有限（29% 的患者进展）[24,25]。相比之下，新辅助放化疗对dMMR/MSI-H和pMMR/MSS直肠癌的疗效相似（均大于90%）[25]。

在一项单臂研究[8]中，新辅助治疗联合短期使用纳武利尤单抗+易普利姆玛治疗I-III期dMMR结肠癌患者的病理缓解率分别为100%和95%（19/2 0）显着的病理缓解率[6].值得注意的是，即使是pMMR/MSS患者也有27%（使用该方案后病理缓解率为4/15））和显着的病理缓解率20% (3/15）)。此外，最近一项单臂研究的结果[26]，在新辅助放化疗后使用纳武单抗治疗局部晚期 MSI-H 和 MSS 直肠癌患者的比例为 60% (分别为 3/5） 和 30% (11/37）) 病理完全缓解 对于接受根治性切除术的 II 期 dMMR/MSI-H 使用 5-氟尿嘧啶单药作为结肠癌的辅助治疗患者可能不利 [27]。然而，奥沙利铂作为 III 期结肠癌辅助治疗的疗效似乎不受 MMR/MSI 统计的影响us [28] 目前，抗PD-1辅助治疗dMMR/MSI-H结直肠癌的研究正在进行中（ ），结果很有希望。

总之，鼓励 dMMR/MSI-H 非转移性结直肠癌患者参与基于抗 PD-1 的新辅助或辅助治疗的临床研究。对于基线可切除的局部晚期 dMMR/MSI-H 结肠癌患者，抗 PD-1 新辅助治疗（注意 CTLA-4 抑制剂在中国尚不可用）可被视为合适的治疗选择。此外，在临床研究之外，不推荐以抗 PD-1 为基础的单一疗法或联合疗法作为 pMMR/MSS 转移性结直肠癌患者的常规治疗。

谢谢

感谢德国德累斯顿的 Carl 博士和英国伦敦大学医院的 Kai-Keen Shiu 博士为建立这一专家共识提供了建议和帮助。

参考文献