第三代基因药物治疗晚期非鳞状细胞肺癌的临床开发及应用

第三代铂类化疗在非选择性晚期非小细胞肺癌（）中的疗效已达到顶峰。对于非鳞状细胞癌的治疗，顺铂+培美曲塞或卡铂+紫杉醇+贝伐单抗的联合治疗被认为是最佳治疗选择，具有更好的治疗活性和疗效。

EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，也已成为晚期 EGFR 突变患者的治疗标准。间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排发生在 2-5% 的病例中，克唑替尼还靶向原癌基因 MET 和 ROS1。克唑替尼首个III期临床试验结果显示，克唑替尼治疗ALK阳性的疗效优于标准二线化疗。

然而，在最初的活跃期之后，患者会在 1、2 年的治疗后产生耐药性。第二代 ALK 抑制剂，如 和 正在开发过程中，早期研究发现该疗法可提高疗效。2014年5月，意大利纳布金斯SG'医院肿瘤内科的研究人员在 of 在线发表评论，描述了ALK基因重排、克唑替尼等ALK-TKI药物治疗。后期临床开发和应用。

1.概览

顺铂+培美曲塞通常被认为是晚期非鳞状细胞癌一线治疗的最佳化疗方案。贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗非鳞状细胞癌患者的生存率优于单独化疗。可以识别 EGFR 基因体细胞突变的患者亚组，并使用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗，例如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。

在该人群中的几项随机 III 期临床试验结果表明，与铂类化疗相比，EGFR-TKI 治疗的反应率更高，PFS 延长，生活质量提高。间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因融合最近已成为一种重要的生物标志物，可帮助选择特定的患者亚组以使用相应的抑制剂进行治疗。本文还讨论了这种最先进的治疗方法及其未来的发展。

2. 中的 ALK 基因改变

在大约 2-5% 的患者中，2 号染色体的短链倒位 [INV(2）()] 在肿瘤中）导致 EML4 基因的外显子 1-13 与 EML4 基因的外显子 20-29 融合。形成EML4-ALK的ALK基因与酪氨酸激酶融合，从而影响细胞增殖、分化和抗坏死功能。ALK 易位的高检出率与临床患者特异性特征相关，包括无或轻度吸烟史、年龄较小和印戒细胞腺癌。

ALK 易位通常独立于 EGFR 或 KRAS 突变发生，预示着对 EGFR-TKI 的反应率低、对铂类化疗反应差以及晚期总生存期短。一项比较厄洛替尼与铂类一线化疗治疗活动性 EGFR 突变晚期疾病患者的 III 期随机试验在 15.8% 的病例中检测到 EML4-ALK 易位。一般来说，具有活动性 EGFR 突变的患者和对既往 EGFR-TKI 治疗有客观反应的患者应包括在 ALK 筛查中。

国际肺癌研究协会建议使用 ALK 融合检测来指导晚期腺癌患者的患者选择和选择接受 ALK 抑制剂治疗的患者，无论性别、种族、吸烟史或其他临床危险因素如何。使用双标记分离探针的荧光原位杂交 (FISH) 检测用于选择患者进行 ALK-TKI 治疗。这种诊断方法已获得 FDA 批准，并已在克唑替尼在 ALK 重排肿瘤中的研究试验中进行了测试。中采用。

根据检测报告，ALK 重排的截止参考值是>15% 的分裂核。目前正在研究免疫组织化学检测 (IHC) 作为一种预筛查诊断方法，以筛查患者以进行进一步的 ALK FISH 检测。现阶段不推荐将 RT-PCR 作为判断 ALK 融合状态的一线诊断方法。

3 克唑替尼的临床开发

克唑替尼 (PF-) 是一种口服竞争性三磷酸腺苷 (ATP) 抑制剂，可抑制 ALK 和 MET 酪氨酸激酶，以及 ROS1 和 RON 激酶的活性。

克唑替尼的首次人体试验于 2006 年进行，在 37 名晚期实体瘤患者中进行了 I 期剂量递增试验。使用标准剂量递增设计，克唑替尼剂量从每天一次 50 mg 增加到每天两次。每天两次的受试者经历了剂量限制性不良反应，即疲劳，因此每天两次，每 28 天的疗程被确定为 II 期研究的推荐剂量。

克唑替尼耐受性良好，1-2 级胃肠道副作用是最常见的不良反应，41% 的患者报告有轻度视力障碍，6% 的患者出现 3-4 级转氨酶升高。毒性反应是可逆的。

1001 试验将受试者招募范围扩大到具有 ALK 易位的受试者。共纳入 149 名患者，无吸烟史，腺癌组织学分类，中位年龄 52 岁。克唑替尼治疗有效，客观缓解率为60.8%，其中完全缓解3例，部分缓解84例。疾病稳定率为21.7%，疾病控制率为82.5%。

中位缓解时间为 7.9 周，中位缓解持续时间为 49.1 周，与年龄、性别、体能状态 (PS) 或治疗线无关。24 名初治患者 (16%) 的中位 PFS 为 18.3 个月，优于使用克唑替尼作为二线或更高线治疗的患者。副作用主要为1、2级副作用，停药后可恢复。未达到中位 OS。

接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性患者（克唑替尼组）和未经克唑替尼治疗的 ALK 阳性患者（ALK 阳性对照组）和没有 ALK 重排的患者（ALK 阴性对照组，也用于 EGFR 突变筛查，如果只有 EGFR 野生型纳入），结果显示克唑替尼组82例患者未达到中位OS，1年和2年OS分别为74%和54%。%，不分年龄、性别、吸烟史或种族。

接受二线或三线克唑替尼治疗的 30 例 ALK 阳性患者的 OS 明显长于接受其他二线治疗的 23 例 ALK 阳性患者，1 年 OS 分别为 70% 和 44%，分别和 2 年操作系统。OS 分别为 55% 和 12%。在比较 36 名 ALK 阳性未接受克唑替尼治疗的患者与 253 名野生型对照时，中位 OS 分别为 20 个月和 15 个月。

此外，接受克唑替尼治疗的 56 名 ALK 阳性患者的中位 OS 与接受 EGFR-TKI 治疗的 63 名 EGFR 阳性患者的中位 OS 相似，未达到中位 OS 分别为 24 个月和 1 年 OS 71% 和 74%，2 年 OS 分别为 57% 和 52%。

1005是ALK重排的II期临床试验。这是一项开放标签的单臂试验，旨在评估克唑替尼对二线化疗失败的患者的疗效和安全性。在 901 名患者中，15% 因不良事件停止治疗，10% 因毒性减少剂量。最常见的副作用主要是 1-2 级，分别是视觉障碍 (54%)、恶心 (51%)、腹泻 (44%)、呕吐 (44%) 和便秘 (37%)。成熟人群的客观缓解率为60%，第6周的疾病控制率为86%，第12周的疾病控制率为75%，中位PFS为8.1个月。

1007 试验比较了 347 名 ALK 阳性的受试者，这些受试者每天两次口服克唑替尼或化疗（多西他赛或培美曲塞）以铂类为基础的化疗失败。结果显示，克唑替尼组中位PFS为7.7个月，化疗组为3.0个月，优于化疗组。两组二线治疗的客观缓解率存在显着差异（治疗组为 65%，化疗组为 20%）。第一次中期分析的结果显示 OS 没有差异。

克唑替尼常见的不良事件大多为 1-2 级：16% 的病例发生视觉障碍、胃肠道副作用和 3-4 级肝转氨酶升高。化疗的常见副作用是疲劳、脱发和呼吸困难。据报道，克唑替尼组的生活质量显着改善，与化疗相比，克唑替尼治疗显着延长了肺癌进展症状发作的时间，中位数分别为 5.6 和 1.，分别为 4 个月.

表 I. 试验结果（治疗后 ALK 阳性）

最近，数据显示克唑替尼治疗可降低男性患者的睾酮水平。这个问题也在更大的患者样本中得到证实。与 19 名未接受过克唑替尼治疗的患者相比，克唑替尼组 32 名接受克唑替尼治疗的患者的平均总睾酮水平较低。大多数睾酮水平低的患者表现出雄激素缺乏的症状，例如疲劳、抑郁和性功能障碍，这些症状通过补充睾酮得到改善。

1014 是一项正在进行的 III 期随机试验，比较克唑替尼在 ALK 阳性非鳞状细胞癌与化疗（铂/培美曲塞）一线治疗中的 PFS 主要终点。

基于大量临床研究的结果，克唑替尼在全球许多国家被批准用于治疗已经复发的晚期或转移性 ALK 重排。

4 克唑替尼耐药

ALK 阳性患者在克唑替尼治疗的初始敏感期后不可避免地会产生获得性耐药。耐药性通常在 TKI 治疗后 1、2 年出现。获得性耐药的机制大致可分为两类：突变或扩增基因改变靶基因的出现；以及使肿瘤细胞独立于 ALK 信号通路的替代信号通路的激活（表 II）。

表二。获得性克唑替尼耐药机制

ALK 基因突变或扩增——克唑替尼耐药机制的第一个证据：一名患有 EGFR 野生型和 ALK 阳性腺癌的非吸烟患者在克唑替尼治疗后复发，经活检证实疾病进展。在患者中检测到 EML4-ALK 激酶结构域中的两个小点突变 ( 和 )，并以对两种不同 ALK 抑制剂的抗性为标志。最常见的耐药突变是看门人突变，它阻止克唑替尼与 ALK 激酶的活性位点结合。

新途径的激活——由于在 ALK 阳性中检测到对克唑替尼耐药的新型 KRAS 突变体，KRAS 基因激活可能代表 ALK 阳性肿瘤耐药的另一种机制。

对克唑替尼治疗后疾病复发的 ALK 阳性再组织的 ALK 阳性再活检分析表明，耐药患者可能分为两大类。即ALK显性和非ALK显性，各占50%左右。

5. 克服克唑替尼耐药的治疗策略

第二代 ALK 抑制剂——第二代 ALK 抑制剂在结构上与克唑替尼不同，因此能够抑制继发性获得性突变。它在治疗常规的 ALK 阳性肿瘤和表达突变的肿瘤方面很有效。在对 114 名 ALK 阳性患者进行的剂量递增 I 期单臂试验中，78 人每天接受 750 毫克，36 人每天接受 400-750 毫克。

79 名患者在克唑替尼治疗期间或之后出现疾病进展，35 名患者未接受克唑替尼治疗。78 名每天服用 750 毫克的患者的客观反应率为 60%。114例服用≥/天剂量的患者客观缓解率为58%，中位缓解持续时间和中位PFS分别为8.2个月和8.6个月。最常见的不良反应是恶心（73%）、腹泻（72%）、呕吐（58%）和疲劳（41%）。最常见的 3-4 级不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高 (19%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (10%) 和腹泻 (8%)。

() 是一种有效的选择性 ALK 抑制剂，其效力是克唑替尼的 10 倍，对大多数 ALK 结构域突变有效。一项针对未接受 ALK 重排抑制剂的晚期疾病患者进行剂量递增的多中心、单臂、开放标签 I/II 期研究，其中患者每天口服两次。24 名患者每天两次口服 20-of 2。

在测试的最高剂量下未观察到剂量限制性毒性，也未报告 4 级不良事件。因此，选择每日两次的药物方案作为 II 期临床研究的推荐剂量。共46例患者接受推荐剂量治疗，客观缓解率为93.5%，其中完全缓解2例（4.3%）。12名患者（26%）报告了与治疗相关的3级不良反应，5名患者（11%）发生了严重不良反应。尚未达到中位 PFS。

另一项 I 期研究包括 47 名受试者，所有受试者均为 ALK 阳性，并且对克唑替尼和化疗没有反应。在测试的最高剂量（每天两次）下未观察到剂量限制性毒性。3-4 级不良事件包括 2 例 γ-谷氨酰转移酶升高、2 例中性粒细胞减少、2 例低磷血症、高血糖、晕厥、肾功能衰竭和心包积液各 1 例，但 3 级不良事件如恶心、呕吐、腹泻和水肿未发生报道。

所有剂量组和所有部分缓解患者，客观缓解率为54.5%，中位治疗时间>4个月。推荐的 II 期临床剂量为每日两次。

表 III 晚期二代 ALK 抑制剂治疗的临床结果

它是一种新型的 ALK-/EGFR-TKI 双重抑制剂，可有效抑制包括 ALK 和 EGFR 突变在内的突变体。一项开放标签、多中心 I/II 期试验包括 44 名晚期实体瘤患者，其中 37 名对现有治疗无效或没有标准治疗。患者每日一次的口服剂量逐渐增加。

最常见的与治疗相关的 3-4 级不良事件是腹泻，发生率为 5%。在剂量组（丙氨酸氨基转移酶升高 3 级事件）和（呼吸困难 4 级事件）中发生了两种剂量限制性毒性。II 期试验

热休克蛋白 90 抑制剂 ( ) 靶向耐药突变体。在抑制剂（STA-9090））的试验中，99 名接受过多次治疗的晚期患者接受了每周/m2 剂量的单药治疗，治疗 3 周，休息 1 周。患者分为三个亚组：EGFR 突变、KRAS 突变和没有 EGFR 或 KRAS 突变的患者。

在没有克唑替尼的情况下，所有 4 个部分反应均为 ALK 阳性。最常见的不良反应是腹泻、疲劳、恶心和食欲下降。这项 II 期临床试验是针对具有 ALK 基因重排的 IIIB/IV 期患者的单一疗法，之前没有使用直接 ALK 抑制剂进行治疗。主要终点是客观反应率，计划招募约 100 名受试者。

另一种抑制剂是盐酸利他霉素（IPI-504），目前正在进行 II 期试验，周期为 21 天，起始剂量为 /m2，分别为 1、 4、8 和服药11天后，在另一项试验最高剂量时，治疗剂量随后因肝毒性降低至/m2，共有76名晚期患者被纳入研究，受试者此前接受了包括EGFR-TKI药物在内的各种治疗。

在这些患者中，3 名 ALK 阳性，2 名部分缓解，1/3 的疾病长期稳定（7.2 个月，肿瘤体积减少 24%）。最常见的1、 2 级不良事件包括疲劳、恶心和腹泻。9例（11.8%）发生≥3级肝毒性。

它是一种有效的非格尔德霉素抑制剂，目前也正在进行包括 ALK 阳性在内的 II 期试验。剂量为每周 70 mg/m2，所有 121 名受试者均为复治患者。

在 22 例 ALK 阳性病例中，7 例（32%）有客观反应，其中 3 例对克唑替尼耐药；疾病控制率为59%（克唑替尼初治组为100%，克唑替尼耐药组为36%）。不良事件主要为 1-2 级，包括眼睛不适 (77%)、腹泻 (74%) 和恶心 (46%)。

6、专题讨论

胸苷酸合酶和培美曲塞——一项回顾性分析评估了培美曲塞的疗效，调查了 89 名晚期疾病患者特定分子亚型与 PFS 的关联。接受培美曲塞治疗的 ALK 基因重排患者的中位 PFS 比 KRAS 突变体、EGFR 突变体或三阴性患者更长（9 个月 vs 7、5.5 和 4 个月）。通过多变量分析，与药物延长 PFS 相关的唯一统计学显着变量是 ALK 阳性。

另一项回顾性分析显示，15例ALK阳性患者的客观缓解率优于43例EGFR突变患者和37例野生型患者，客观缓解率为46.7、4.@ >7 和 16.2%。ALK 阳性患者的疾病进展时间 (TTP) 也是最佳的，分别为 9.2、1.4 和 2.9 个月。

最大的回顾性分析比较了 121 名 ALK 阳性和 266 名 ALK 阴性 EGFR 野生型患者，包括 79 名 KRAS 突变体。与培美曲塞单药治疗或非铂类/培美曲塞联合治疗相比，接受铂/培美曲塞方案治疗的 70 名 ALK 阳性患者的中位 PFS 为 7.3 个月。 51 名 ALK 阳性患者的中位 PFS 为 7. @5.5 个月。

除铂类/培美曲塞一线治疗外，接受培美曲塞治疗的 ALK 阴性患者的 PFS 与 ALK 阳性患者相似，KRAS 突变型和野生型的中位 PFS 为 4. ，分别为 2 个月和 5.4 个月。该分析未能证明以培美曲塞为基础的方案优于 ALK 阳性患者。

1007试验结果显示培美曲塞治疗ALK阳性与敏感性之间存在相关性。培美曲塞的客观反应率（29.3 vs 6.9%）和 PFS（4.2 vs 2.6 个月）均优于多氧化酶治疗组。培美曲塞或多西他赛之间的选择留给研究者考虑，并且没有被选择用于随机化（表 IV）。

表四 培美曲塞治疗ALK阳性的主要临床研究结果

克唑替尼对 ROS1 重排的影响——与 ALK 阳性一样，ROS1 阳性患者往往更年轻（中位年龄 49.5 岁），从不吸烟，有腺癌组织学诊断，似乎与其他基因变化相互排斥。表达 ROS1 重排基因的细胞的临床前研究和 1 个 CD74-ROS1 阳性的临床证据表明，该变体对克唑替尼治疗敏感。

13 名复治的 ROS1 阳性患者每天两次接受标准剂量的克唑替尼。患者的中位年龄为 47 岁，有腺癌的组织学证据，除一名外，其他人从不吸烟。客观缓解率为54%，第8周疾病控制率为85%。克唑替尼缓解后也有疾病进展的报道。1例在克唑替尼治疗后出现耐药。

脑转移 - ALK 阳性患者发生脑转移的概率≤46%。血浆和脑脊液 (CSF) 检测发现，克唑替尼以非常低的浓度渗透到大脑中，阻碍了该药物在转移性脑肿瘤中的疗效。

在 I/II 期临床试验中也获得了一些脑转移瘤。在第一项试验中，46 名患者中有 15 名 (33%) 已知有明确的脑转移，12 名 (26%) 曾接受过放射治疗，3 名 (7%) 在基线时临床稳定且尚未发展。临床症状。该试验没有报告脑转移的进展。在基线时未接受放疗的 3 名脑转移患者中，2 名继续治疗超过 300 天而没有脑损伤进展。

在第二项试验中，47 名入组患者中有 21 名在基线时确认有脑转移，4 名未接受过脑部放射治疗。这4例中完全缓解2例，部分缓解1例，病情稳定1例。其他 17 例接受放疗的脑转移患者中，1 例出现全身和脑部进展，3 例出现全身进展，其余 13 例继续接受治疗，1 例完全缓解。

两项试验都证明了对克唑替尼进展的 ALK 阳性脑转移瘤的持续和快速临床活性。部分原因可能是由于穿透中枢神经系统的克唑替尼浓度低。克唑替尼是一种很好的 P-糖蛋白底物，但它不是。此外，中枢神经系统植入模型的临床前研究表明，对脑损伤有很好的抗肿瘤活性。

7. 结论

EGFR-TKI类药物是第一类获批用于治疗分子选择性靶向的药物，如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等用于治疗EGFR突变体的药物。克唑替尼为 5% 的患者提供了治疗选择的参考。由于克唑替尼对 ALK 阳性临床反应率的持久性的限制，患者最终对克唑替尼产生了获得性耐药。应强制进行系列活检，或进一步检测耐药机制，为疾病进展患者选择合适的治疗策略提供参考。一些处于临床研究早期的药物在治疗克唑替尼耐药方面已显示出可喜的结果。

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