奥希替尼耐药机制和应对策略——奥希替耐药

我们发表了关于奥希替尼耐药机制和应对策略的相关文章。有兴趣的读者可以回顾：史上最完整的EGFR-TKI奥希替尼9291耐药机制及后续策略。这些耐药机制中的每一种反应不同，这是一个值得临床肿瘤学家和科学家研究的课题。

奥希替尼耐药机制（2018年最新ESMO报告）

显然奥希替尼耐药的机制非常复杂，包括突变、MET扩增/RET重排/ROS-1重排、HER-2扩增、BRAF突变、RAS突变、突变、转化为小细胞肺癌、无基因突变等，其中以突变和MET扩增较为常见。突变导致耐药后的应对策略，请参考：EGFR-TKI焦点：奥希替尼突变导致耐药后治疗方案研究。

今天我们来看看另一种更常见的奥希替尼耐药机制——MET扩增。

什么是 MET 扩增？

MET基因位于人类第7号染色体的长臂上，含有21个外显子。 c-MET 是由 MET 基因编码的具有自磷酸化活性的跨膜受体。它属于受体酪氨酸激酶( , RTKs) 超家族，主要在上皮细胞中表达。

如果细胞表面MET和EGFR激酶簇过度表达，它们会在细胞表面形成复杂的结构，从而产生非常规的EGFR信号，直接激活EGFR活性而不需要ATP结合。因此，在临床治疗层面，表现为EGFR-TKI靶向治疗耐药。

临床表明MET扩增导致EGFR-TKI耐药概率高，其中第三代EGFR-TKI耐药概率较高：初始治疗中MET+为4-6%；二代耐药 用药时（易瑞沙/特罗凯），MET+/-约10%，MET+/+约6%；使用第三代耐药（奥希替尼）时，MET+约为30%。

研究表明，MET扩增引起的奥希替尼耐药患者的预后比突变诱导的耐药患者更差，因此针对这种耐药机制的相应策略尤为重要。

Met 扩增导致奥希替尼耐药应对策略

针对MET扩增引起的奥希替尼耐药问题，理想的应对策略是进行EGFR靶向药物与MET靶向抑制剂的联合治疗。

相对于目前存在或正在开发的MET抑制剂，哪一种更适合MET扩增引起的EGFR-TKI耐药？ （见下表：）

红色标示的药物可供讨论，其他药物暂不考虑

(1）克唑替尼

对c-MET原发性突变/扩增有良好效果，但在EGFR突变患者的c-MET扩增试验中略显不足。

一项对 8 名因 MET 扩增而出现 EGFR-TKI 耐药的非小细胞肺癌患者的研究表明，4 名患者的肿瘤缩小超过 30%，但 8 名患者的 PFS 仅为 1.4月（最短1.2个月，最长5个月）。所有患者的中位 OS 为 5.9 个月，虽然 4 个病灶缩小，但总生存期并未延长。

可见，克唑替尼不是MET扩增导致EGFR-TKI耐药后耐药的最佳选择。

(2）()

最单一的靶点只有c-MET，高c-MET表达效果更好。

吉非替尼（易瑞沙）联合 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 敏感和 MET 表达患者的 Ib/II 期临床研究，吉非替尼 250 mg qd 联合 400 mg bid 。 88% 的患者停止治疗，69% 的患者出现疾病进展，13% 的患者出现无法耐受的不良反应。

数据显示，总体疾病控制率高达73%，总体缓解率（ORR）为29%，中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增≥6的有效率最高，达47%，中位PFS5.49个月。

这为指导c-MET高表达导致EGFR-TKI耐药后的吉非替尼联合治疗提供了有效的数据支持。

(3）卡博替尼(XL-184）

c-MET获得性耐药扩增/高表达表现表现出优异的联合用药效果（如与奥希替尼联用），脑效应比克唑替尼强，但目前数据显示平均耐药期为4 -6 个月，可考虑顺序或轮换应用。

卡博替尼（XL-184）与克唑替尼完全不同，本质上是一种抗血管生成药物，包括靶点最多（c-MET\-3\KIT\FLT3\RET））。 c-MET 激活的下游通路复杂多变。共有483例患者，包括9例实体瘤，进入II期临床试验（项目编号：），结果显示患者客观缓解率达到40%，其中部分缓解（PR） 13% 的患者达到了这一目标。

最近的一项随机 II 期试验包括 42 名厄洛替尼患者、40 名卡博替尼患者和 43 名厄洛替尼加卡博替尼患者； 111 名患者 (89%) 被纳入主要分析。厄洛替尼：卡博替尼：厄洛替尼 + 卡博替尼组 PFS 1.8: 4.3: 4.7 个月，OS 5. 1:9.2:13.3 个月。最常见的 3 级或 4 级不良事件为腹泻、高血压、疲劳、口腔粘膜炎和血栓栓塞事件。

试验结果显示，卡博替尼联合厄洛替尼对TKI治疗失败的肺癌患者的DCR达到67.6% (25/37）)。其中，22例患者肿瘤缩小>30%。

对于脑转移，一份病例报告显示卡博替尼在脑内优于克唑替尼。卡博替尼治疗脑转移瘤的另一项试验正在进行中。

以下是一个例子：

一名 65 岁男性，肺癌术后复发。脑转移放疗后，基因检测显示突变，他接受了克唑替尼治疗。颅外病变得到控制，但颅内病变进展，肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内外病灶明显缩小，转氨酶恢复。治疗比较成功。

细胞和动物实验研究表明，I 型 MET 抑制剂在治疗此类患者时也会产生 MET 和突变等继发性突变。对二级突变Ⅱ型MET抑制剂卡博替尼有较好的抑制作用。

(4）萨沃替尼

我们直接入组了奥希替尼耐药患者，由于c-MET高表达，对奥希替尼耐药患者有很好的疗效。

47例EGFR突变且MET阳性（经FISH方法证实），其中25例对第三代EGFR-TKI（奥希替尼等）耐药，接受奥希替尼80mg一天一次，治疗一次一次- 每天服用替尼。

数据显示，客观有效率为28%，疾病控制率为80%。 22例患者对1-2代EGFR TKI（吉非替尼等）耐药，其中7例为阳性，客观缓解率为57%，疾病控制率为100%，中位缓解持续时间9.@ >7个月，阴性15例，客观缓解率为53%，疾病控制率为93%。

(5）: 值得注意

EGFR-TKI耐药后c-MET扩增的患者，数据很好，中位PFS达到21.1m，注意高表达的需要！

今年 ESMO 公布了与吉非替尼和 MET+ 联合进行的 II 期临床试验结果。与化疗相比，+吉非替尼在MET高表达（IHC3+）和MET扩增方面具有显着优势。

ASCO 发布的最新数据也非常积极。在组织测试的同时，建立了液体活检临床试验部门。在组织检测组中，26 名患者中有 11 名的 ORR 为 42.3%。在液体活检组中，16 名患者中有 9 名的 ORR 为 56.3%。组织检测和液体活检阳性的患者比例为77%，这28例患者中有12例有反应，有效率42.9%。根据此前报道的数据，多达近一半的晚期肺癌患者往往没有合适的组织样本。有效的液体活检可以让这些患者有机会应用靶向治疗。

总结：克唑替尼、()、萨沃替尼和卡博替尼的区别（XL-184）区别

克唑替尼：共3个靶点（c-MET \ ALK \ Ros1））对原发性MET扩增效果良好，对耐药后扩增效果中等。

()、：单靶点，对c-MET高表达者效果更好。

卡博替尼（XL-184）：本质上是一种抗血管生成药物（VEGF类），包括大多数靶点（c-MET\-3\KIT\FLT3\RET），用于c-MET抑制剂克唑替尼或耐药后新出现的c-MET基因外显子突变具有唯一的抑制能力，因为它更适合MET扩增的肺腺癌EGFR-TKI耐药患者，同时可以更好地进入大脑，针对抗血管生成特性，对MET扩增的EGFR-TKI耐药患者也更友好（研究表明EGFR-TKI耐药后VEGF表达上调）。耐药扩增/高表达的表现在实战中表现出极佳的联合用药效果（如与奥希替尼联用）；在脑转移的情况下，克唑替尼在脑内的效果优于克唑替尼；多项临床试验证实卡博替尼对患者具有相同的疗效有骨转移作为骨旋转针。

因此，EGFR-TKI治疗后出现c-MET扩增引起的耐药，选择第一代和第三代TKI联合MET抑制剂是目前的治疗思路。优缺点总结如下：

总结

基于以上临床数据及优缺点比较，对MET扩增引起奥希替尼耐药后的用药方案推荐如下：

A：c-MET 突变伴或不伴：卡博替尼 + 奥希替尼；

B：c-MET扩增/高表达时：联合吉非替尼，耐药后换用卡博替尼+EGFR-TKI（根据状态选择）。

结合以往研究表明，EGFR-TKI获得耐药后，肿瘤内VEGF水平升高。因此，肿瘤细胞的生长更多地依赖于VEGF信号通路而不是EGFR信号通路。 VEGF抑制剂联合EGFR-TKI可能会提高抗肿瘤疗效，提示卡博替尼是MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的首选药物。

最后，这是一组比较卡博替尼和克唑替尼的真实案例报告：

以上是奥希替尼耐药后MET扩增的后续治疗最新、最完整的临床前研究和临床应用。首选卡博替尼+EGFR-TKI联合方案。