一位晚期非小细胞肺癌患者携带一种罕见的EGFR/顺式突变

研究背景

在非小细胞肺癌 () 患者中，EGFR 外显子 20 突变占所有 EGFR 突变的不到 10%。大多数 EGFR 外显子 20 突变主要是残基 767 和 774 之间的短插入或重复。与 EGFR 和 EGFR 不同，具有外显子 20 插入的肿瘤对吉非替尼和厄洛替尼的敏感性较低，但它们对第三代 TKI 的反应尚不清楚。

在这里，我们报告了一名患有罕见 EGFR/突变的晚期 患者。该患者对第一代 TKI 吉非替尼不敏感，但使用奥希替尼实现了持续的疾病控制，这表明/是 EGFR 的激活突变，可以被奥希替尼抑制。随后的基因分析显示，多个新的继发性突变可能与对奥希替尼的耐药性有关。这一发现对未来具有相同突变的患者的治疗具有参考价值。

研究过程

一名有 30 年吸烟史的 50 岁男性于 2015 年 1 月被诊断为 IV 期肺腺癌，并立即接受了肺叶切除术以切除左肺的原发性肿瘤。患者随后接受了标准化疗，包括 4 个周期的卡铂和培美曲塞，随后是 2 个周期的卡铂和无水多西他赛（图 A），没有明显反应。化疗期间，CT 显示左肺散在圆形结节，MRI 显示多处胸椎节段可疑受累（图 B），表明疾病控制不佳。

为了寻求更有效的治疗，2015 年 7 月，使用肺结节的活检组织进行了 NGS 基因检测（416 个癌症相关基因）。发现罕见的 EGFR/cis 突变，等位基因突变频率 (MAF) 为 34.0%，TP53 热点突变 (23.0%)（见下表1）。

尽管 EGFR/ 的临床意义尚不清楚，但鉴于未检测到其他驱动突变且疾病继续恶化，该患者从 2015 年 8 月开始接受每日 250 mg 剂量的吉非替尼治疗。治疗 12 周后，进展迅速不仅在肺部（图 B）中观察到，而且在腹部和腰椎中也观察到。MRI 还在大脑海马体旁边 4 毫米处发现了疑似转移性病变。结果，患者开始接受吉非替尼和贝伐单抗的联合治疗，肺部和脑部病变的肿瘤轻度消退（图 B），疾病稳定（SD）直到 2016 年 6 月。在进展过程中，患者出现严重的胸痛以及由于左肺胸腔积液引起的呼吸急促。

对血浆和胸腔积液衍生的循环肿瘤 DNA 进行了第二次 NGS 基因检测。与胸腔积液来源的样品相比，血浆来源的样品具有相对较高的 EGFR/突变 MAF。然而，在吉非替尼和贝伐单抗进展后，没有发生新的获得性突变。2016年8月，患者接受了奥希替尼联合贝伐单抗作为支持治疗。令人惊讶的是，在多个肿瘤病变中都看到了改善。脑部病变消失，已扩散至网膜的腹部肿瘤也得到有效控制。治疗3个月后，肺部散在结节大小略有缩小，胸腔积液和左侧肺炎明显减少（图D，11/2016）；同时，与之前相比）治疗，

2%）和TP53（51%）达到最高水平，说明在腹水肿瘤中DNA含量极高。患者对继续治疗反应不佳，于 2017 年 10 月死亡。

分析结论

在这里，我们报告了一名对第一代 TKI 吉非替尼不敏感但对第三代 TKI 奥希替尼敏感的 IV 期非小细胞肺癌患者的 EGFR/顺式突变。既往研究也显示EGFR/罕见突变对第一代TKI厄洛替尼不敏感，与我们的结论一致。然而，在我们的案例中，奥希替尼和贝伐单抗的组合实现了持续的疾病控制和 12 个月的无进展生存期，目前尚不清楚机制。同时，我们还观察到该患者的脑损伤有所改善，这与奥希替尼能够穿过血脑屏障的发现一致。

总之，该病例报告表明EGFR/可能是一种激活突变，并且奥希替尼联合贝伐单抗在该患者中取得了显着的临床益处。该案例强调，不仅常见的 EGFR 突变，而且罕见的突变也可能对 EGFR-TKI 有反应，尽管不同的 TKI 可能具有不同的敏感性。

关联检测

肺癌15基因检测

NCCN指南要求的10个敏感基因：EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET、/2/3

NCCN指南必须检查5个耐药基因：NRAS、KRAS、TP53、

全实体瘤550基因检测

靶向治疗综合指导

1

筛选已批准的针对这种癌症的靶向药物

2

跨癌症类型筛选已批准的靶向药物

3

靶向耐药信息综合评估

4

筛选最新临床试验靶向药物

免疫治疗综合指南

1

TMB评估

2

微星评估

3

PD-L1 评估

4

超进展和阻力评估

化疗药物综合指南

83种常见家族遗传性肿瘤综合征筛查

参考

案例：并且在非细胞肺EGFR / 。肺 。2018;121:1-4.

EGFR 和 EGFR .J。. . 2013;8(1):45-51.