本文单抗在胶质母细胞瘤中抗血管生成的研究结果展开综述

作者：武汉大学人民医院神经外科许阳、袁法恩、杨雪、杨吉安、刘宝辉、陈千雪

它是成人中枢神经系统最常见和致命的原发性恶性肿瘤。目前的护理标准包括最大限度地切除肿瘤，然后进行放疗和化疗。尽管近年来手术和其他各种治疗策略取得了显着进展，但患者的总生存时间仍然只有 1 年左右。

血管生成是胶质母细胞瘤的一个重要特征。近年来，越来越多的研究聚焦于血管生成，这是目前药物治疗的重要靶点。血管内皮生长因子（VEGF）是影响血管生成的一个非常重要的因素，特别是在高表达时。贝伐单抗是美国已获批用于治疗胶质母细胞瘤的VEGF单克隆抗体，但由于其随机临床试验结果并未提示可提高胶质母细胞瘤患者的总体生存率，因此其地位和作用尚不明确足够。本文对贝伐单抗在抗胶质母细胞瘤血管生成中的研究成果进行综述，以期使人们更全面地了解贝伐单抗在抗胶质母细胞瘤中的作用和进展，为下一步进一步的研究指明方向。

1.胶质母细胞瘤的血管生成

肿瘤通过多种方式促进血管生成以满足自身供血的需要。主要有以下机制： （1）血管生成是从现有血管中萌发和生长出新的血管； (2) 血管生成是将肿瘤细胞转移到现有血管。血管生长和迁移； ③血管肠套叠； ④血管拟态，即肿瘤细胞在没有内皮细胞覆盖的情况下，通过自身变形和基质重塑形成以细胞外基质为界的微循环管道； ⑤募集内皮祖细胞； ⑥ 肿瘤干细胞分化为内皮细胞。

胶质母细胞瘤的血管在功能和结构上均存在异常，主要表现为血管直径不一致、通透性高、基底膜增厚、曲折不规则。这些特征可导致在病理组织缺氧区观察到假栅栏样坏死，这也是胶质母细胞瘤的重要特征之一。 Jain 等提出缺氧状态和血管生成与肿瘤生长和侵袭有重要关系，其中缺氧状态可增加缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，导致 VEGF 增加，这将促进肿瘤细胞侵袭性、遗传不稳定性、干细​​胞样表型转化、内皮间充质化，甚至对周围微环境产生免疫抑制作用。基于此机制，目前临床用药主要为贝伐单抗。

除 VEGF 外，还有其他促血管生成因子参与胶质母细胞瘤的血管生成，包括肝细胞生长因子 (HGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板衍生生长因子和血管生成素。同时，血管生成也可以通过不依赖缺氧的信号通路诱导，如 MAPK 和 PI3K 通路。综上所述，胶质母细胞瘤的血管生成过程涉及多种途径，使得胶质母细胞瘤难以抵抗血管生成，但也提供了多种靶点。

2.贝伐单抗的作用机制

贝伐单抗是一种重组人 IgG1 单克隆抗体（93% 人抗体域，7% 鼠域），对 VEGF 亚型具有高亲和力和高特异性。并通过阻断VEGF与内皮细胞表面受体Flt-1(-1）和KDR(-2）)的结合来降低VEGF的生物学活性。VEGF通过旁分泌机制促进内皮细胞增殖、存活和迁移，这一系列变化通过血脑屏障渗漏导致血管生成紊乱。

教皇等人。表明VEGF的高表达和随后的血管生成直接影响血管密度和肿瘤分级。一些关于贝伐单抗的研究表明，它可以抑制血管生成和肿瘤生长。最初提出的相关机制可能是通过减少肿瘤灌注来剥夺肿瘤细胞的营养并减少供氧。在贝伐单抗治疗的胶质母细胞瘤患者中，贝伐单抗可能通过抑制肿瘤氧化和血液灌注增加来提高肿瘤对放疗的敏感性。

等人表明，贝伐单抗通过抑制 VEGF 来修剪异常血管，并使血管正常化为由单层内皮细胞​​组成。这种血管的正常化可以在增强药物作用的同时改善组织氧化，而这种重建的血脑屏障可以缓解肿瘤周围的血管源性水肿，通过​​减少肿瘤水肿和占位效应，在一定程度上减少了糖皮质激素的使用。但这个过程通常是短暂的，被称为“伪反应”，对患者的生存没有太大好处。除了使血管正常化外，贝伐单抗还具有直接的抗肿瘤作用，并已在一些动物模型中显示出可限制胶质瘤细胞迁移并增加细胞对化疗药物（如细胞毒药物）的敏感性。

3.胶质母细胞瘤中的贝伐单抗

贝伐单抗于 2009 年被美国食品安全局 (FDA) 批准为复发性胶质瘤的单一疗法。但具体疗效尚无明确结论。近年来，陆续开展了大量的临床试验，包括贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤和新诊断的胶质母细胞瘤。

3.1 贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤

等人将胶质瘤患者随机分为两组，贝伐单抗组（85例）和贝伐单抗联合组（82例），结果显示贝伐单抗组和贝伐单抗组联合伊立替康组的客观缓解率（ORR）为分别为28.2%和37.8%，6个月无进展生存期（PFS）分别为42.6%和50.3% ，中位总生存期分别为 9.2、8.7 个月。等人的单药治疗组包括 48 名 ORR 和 PFS-6 分别为 35% 和 29% 的患者，中位总生存期为 7.75 个月。然而，尽管 NCI 提供了足够的数据，并且缺乏没有贝伐单抗的对照组，但没有有效的证据表明其对复发性胶质母细胞瘤的抗肿瘤作用。

为进一步验证贝伐单抗的疗效，近年来开展了多项贝伐单抗联合卡铂、索马西尼等其他化疗药物的临床试验。李刚等人。对12例复发性人脑胶质瘤患者使用贝伐单抗，发现疾病控制率达到100%。本实验表明贝伐单抗联合化疗治疗中国复发性恶性胶质瘤患者是安全的。 ，也有一定的疗效。随后，王家奇等人。使用贝伐单抗联合替莫唑胺化疗治疗54例患者，发现治疗组和对照组的疾病缓解率（RR）分别为37%和26%，治疗组明显高于对照组团体。组，说明这种联合化疗优于单独使用替莫唑胺。

同样，Taal 等人的随机 2 期试验将 148 名复发性胶质母细胞瘤患者随机分为拉西平组、贝伐单抗组和联合治疗组。结果显示，联合治疗组取得显着改善，PFS-6为41%，拉马西平组和贝伐单抗组分别为11%和18%，联合治疗9个月总生存率组达到59%，拉马西平组和贝伐单抗组的总生存率达到59%。阻力组分别为 43% 和 38%，也有所改善。这项研究的意义首先在于它建立了一个仅使用贝伐单抗的对照组，其次这是第一个表明贝伐单抗联合其他药物优于贝伐单抗单药治疗的实验。然而，一些化疗药物的联合使用并不能提高治疗效果。 Lee等人进行的临床2期试验。发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂并未改善胶质母细胞瘤的6个月PFS。

3.2贝伐单抗用于新诊断的胶质母细胞瘤

近年来，在一项单组临床2期实验研究中，我们发现贝伐单抗联合替莫唑胺和放疗的中位PFS几乎是标准3～14个月的两倍，但总体生存期无显着差异没有明显改善。等人用安慰剂对照组进行了临床3期试验，结果显示PFS较对照组提高40%~71%，但治疗组之间的总生存期（OS）无显着差异组和对照组。 .

重要的是，两项研究均未确定可从贝伐单抗治疗中受益的亚组，尽管两项研究均假设可能与治疗效果相关的临床和分子因素。贝伐单抗加伊立替康和标准护理替莫唑胺在表达 DNA 修复酶 MGMT 的胶质瘤患者中的随机临床试验发现，贝伐单抗加伊立替康的 PFS 为 9.7 个月，与对照组相比显着增加（ 5.99 个月），但 OS 分别为 17.5 个月和 16.6 个月，两者没有显着差异，但仍为部分患者提供了替代治疗选择尽管如此，这些正在进行的临床试验可能会提供一些遗传特征亚组，其中贝伐单抗联合其他化疗药物治疗效果更好。

4.胶质母细胞瘤对贝伐单抗耐药的机制

在肿瘤治疗过程中，难免会出现耐药性，很多患有这种情况的患者会因为缺乏有效的治疗方法而很快死亡。同样，虽然抗血管生成疗法在短期内可以取得很好的效果，但效果并不持久，因此耐药性的研究非常重要。各种促血管生成生长因子的表达增加是胶质母细胞瘤对贝伐单抗产生耐药性的主要机制之一。这些生长因子包括成纤维细胞生长因子、血管生成素、血小板生长因子、基质细胞衍生因子1-α等。

例如，Kioi 等人。发现血管生成素可以通过直接与内皮细胞上的受体结合来促进新血管的生长和存活。在肿瘤微环境中，这些促血管生成生长因子的增加会促进不依赖VEGF的血管生成，并进一步募集单核细胞等骨髓细胞来促进血管生成。

其次，Lu 等人。发现这些生长因子可以促进肿瘤向间质转化，增加胶质母细胞瘤的侵袭性。 Piao等人的研究表明，当胶质瘤细胞长期长期接受抗血管生成治疗时，多种标志物提示胶质母细胞瘤发生间质变化，增加肿瘤侵袭性，因此患者接受了不适当的抗血管生成治疗。血管生成治疗与较差的预后相关。

多种血管生成机制也是胶质母细胞瘤对贝伐单抗耐药的重要机制之一。如上所述，血管共生是肿瘤利用现有的脑血管来增加自身的血液供应。胶质母细胞瘤等研究表明，SDF-1α/可以促进血管共生，增强细胞侵袭性。如上所述，血管模拟是一种血管腔形成模式，它通过与细胞外基质的相互作用独立于 VEGF，并且在胶质母细胞瘤中，有许多没有血管内皮但有红细胞的腔，这也表明血管模拟是一种潜在的机制贝伐单抗耐药性。

目前的研究表明，阻断 Ang-2 可以减缓对抗 VEGF 单药治疗的耐药性。如果同时阻断和Ang2能有效抑制肿瘤生长，贝伐单抗的抗血管生成可能与Ang2有关。 /Tie2 信号通路。等人还提出抗血管生成治疗可能增加胶质母细胞瘤和肿瘤微环境中的信号增强，抑制该信号的表达有望提高抗血管生成治疗的效率。

5.总结与展望

近年来，抗血管生成治疗发展迅速，其中贝伐单抗已成为肿瘤中主要的抗血管生成药物，但胶质母细胞瘤的抗血管生成治疗仍存在诸多问题。贝伐单抗虽然能在一定程度上延长患者的PFS，但并未显着提高患者的总体生存时间，目前还缺乏大规模的临床试验。后续的临床试验应更加关注贝伐单抗的最佳使用人群，优选确定相关基因型，同时也应关注贝伐单抗的最佳使用剂量和最佳时机。

目前，胶质母细胞瘤对贝伐单抗耐药的机制尚不完全清楚，但越来越多的研究指出，胶质母细胞瘤的血管生成是通过多种复杂的信号通路实现的，同时还涉及多种机制血管生成，这限制了贝伐单抗的单药治疗。因此，未来的研究应考虑贝伐单抗与其他药物联合使用以达到抗血管生成的治疗效果。

综上所述，贝伐单抗抑制抗血管生成在复发或新诊断胶质母细胞瘤的治疗中仍有重要意义。有必要对血管生成的机制有更深入的了解。并更细化不同患者的基因型，为治疗提供更有效的靶点，从而更好地提高贝伐单抗的治疗效率。

资料来源：徐洋、袁法恩、杨雪、杨吉安、刘宝辉、陈千雪。贝伐单抗在人胶质母细胞瘤抗血管生成中的研究进展[J].中国医学导报, 2018(1 5):43-46+58.