基因阳性的非小细胞肺癌患者首选靶向治疗，驱动基因阴性

根据各种指南建议，靶向治疗是驱动基因阳性非小细胞肺癌（）患者的首选，免疫治疗是驱动基因阴性非小细胞肺癌患者的首选。两种治疗策略的选择是“毋庸置疑的”。但就目前的靶向药物治疗而言，治疗一段时间后也会出现耐药，奥希替尼也不例外。

奥希替尼目前广泛应用于临床，其在我国和国际上获批的适应症见下表。

本文总结了奥希替尼治疗耐药后的治疗策略。

一、奥希替尼耐药机制

研究发现，奥希替尼的耐药机制还可以分为EGFR依赖机制、EGFR非依赖机制和组织学分型转化等其他机制。需要强调的是，奥希替尼一线应用和出现后的后线应用具有不同的耐药机制。

在三代TKI的一线应用中，EGFR依赖的耐药途径发生率较低，最常见的是耐药突变，仅占所有耐药机制的7%。不依赖EGFR的途径，即旁路激活是比较常见的。最常见的是MET扩增，占15%。此外，还有其他基因扩增、突变和融合。在一线应用中，组织学转化表型改变的发生率也比较高，可见小细胞肺癌（SCLC）转化、鳞状细胞癌转化、肉瘤转化。

第三代药物二线用药的耐药机制与一线用药不同。EGFR突变发生率为10%～26%，高于一线应用。绕过和表型转化的比率也有所不同。此外，在二线应用中，部分患者仍保留突变，而43%的患者丢失，丢失可能更容易出现旁路激活的耐药机制。

二、奥希替尼治疗耐药后的管理策略

耐药后的进展模式主要根据进展部位和是否为寡进展分为以下两种：

应对策略可分为两个维度，一是临床维度，根据有无症状和进展模式进行处理；二是分子机制维度，根据具体分子制定后续治疗策略。抵抗机制。

奥希替尼耐药后的治疗策略总结。

（1)如果患者病灶生长缓慢，症状无恶化，可继续使用第三代TKI，治疗方法暂不更换，但应密切监测，以免快速进展可以及时发现；

（2)对于原病灶变化不大，其他部位少转移，症状无恶化的患者，可继续三代药物治疗，加用病灶局部治疗；

2021 CSCO非小细胞指南IV期EGFR敏感突变耐药后治疗

（3)对于多发转移，或原病灶快速生长、症状恶化的患者，应及时改变治疗策略，采用新的治疗方法。

制定基于耐药机制的策略是一种更基本的治疗方法。首先，当患者病情进展时，应尽可能进行第二次活检，这有助于基因检测明确耐药机制。当无法获得组织时，可以使用验血代替，但准确性略低。

在奥希替尼耐药患者的基因检测中，二次突变是常见的耐药突变，占15%-20%。分为顺势突变和反式突变。

（4）简单突变，第一代TKI可以逆转耐药；

（5）反式突变是指与突变相同的等位基因，可以考虑一代结合三代药物治疗。

吴一龙教授团队首次在临床上证实，一代与三代相结合可有效抑制反式突变。（下面的案例简介）

（6）顺式突变，即在与突变不同的等位基因上，布加替尼联合西妥昔单抗可能有效。

在一项回顾性队列研究中，ORR（60% vs 10%）、疾病控制率（DCR，100% vs 60%）和疾病控制率（DCR，100% vs 60%）和中位 PFS（14 个月 vs 3 个月）明显优于化疗。

（7）MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，约占10%-15%。如果发生MET扩增，可以在奥希替尼中加入MET抑制剂。研究奥希替尼+西沃替尼的ORR为30耐药后患者的百分比。

（8）如果出现HER2扩增，可以使用DS-8201等抗HER2药物。

一项研究于 2021 年初发表在《新英格兰医学杂志》上，显示对 HER2 阳性肺癌的疗效非常好。对于标准化疗后疾病进展的患者，仍可实现 55% 的治疗反应率和中位无进展生存期。中位总生存时间为 17.8 个月。无论 HER2 基因是点突变、扩增还是过表达，患者都可能从 DS-8201 治疗中受益。

（9）如果出现BRAF突变或扩增，可加用抗BRAF药物达拉非尼。

（10）小细胞转化也是奥希替尼的耐药机制之一。SCLC转化应按照SCLC进行治疗，铂类化疗如EP方案或紫杉醇已取得良好的反应率。

(11）JNJ-6372

2020 年 3 月 10 日，FDA 授予一种新的肺癌药物 JNJ-6372 突破性治疗指定，用于治疗具有 EGFR 外显子 20 插入突变且在铂类化疗后持续进展的转移性非小细胞肺癌患者。该药物是一种新型 EGFR-MET 双特异性抗体，靶向激活和耐药 EGFR 和 MET 突变和扩增，有可能使外显子 20 突变插入的患者受益。

(12）拉泽替尼()

拉泽替尼（ ）是在韩国获批上市的第三代 EGFR 靶向药物，用于治疗既往接受过 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者. 最新研究数据显示，拉扎替尼+（JNJ-372）可治疗奥希替尼耐药患者。

I 期研究评估了 166 名使用奥希替尼进展的 EGFR 突变患者的单药治疗加拉扎替尼。根据ASCO 2021年发表的研究结果：对奥希替尼耐药和未接受过化疗的患者联合治疗的反应率为36%。

(13）安罗替尼

在这项研究中，晚期疾病患者接受了安罗替尼三线及以上的治疗。在总体人群中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存期 (OS) 提高了 3.33 个月，9.63 个月对比 6.30 个月。安罗替尼将 PFS 延长 3.67 个月，5.37 个月 vs 1.40 个月。亚组分析显示，EGFR 患者使用安罗替尼也获得了显着的 PFS 和 OS 益处。

(14）奥希替尼剂量加倍：/天

该试验包括 21 名患有软脑膜转移/21 突变的患者（先前治疗线的中位数 = 3，均使用过 EGFR 靶向药物），并每天接受奥希替尼治疗。其中突变8例。结果表明，证实的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。

（15）U3-1402（针对HER3靶向药物）

2020 WCLC 报告了一项 I 期临床研究 () 评估 EGFR-TKI 奥希替尼和铂类化疗失败后 HER3 抑制剂 U3-1402 (-, 5.6 mg) 在晚期 EGFR 突变/kg) 患者中的安全性和治疗效果。中位治疗时间3.5个月，中位随访时间为5个月。55%的患者仍在接受治疗。疗效瀑布图如下：1例患者达到CR，13例患者确认为PR，3例PR患者待确认。

（16）化疗±奥希替尼用于奥希替尼一线治疗后进展的EGFR突变阳性患者的临床III期研究设计（2021世界肺癌大会摘要编号P47.11）

该研究是一项随机、双盲临床III期研究，旨在评估化疗+奥希替尼或化疗+安慰剂方案在EGFR突变阳性晚期接受奥希替尼一线治疗后疾病进展（非CNS进展）的疗效和安全性在患者中。患者入组预计将于 2021 年 4 月完成，研究结果预计将于 2024 年 9 月报告。

近日，信达生物宣布，信迪利单抗与大禹通（贝伐单抗生物类似药）联合化疗治疗EGFR突变EGFR-TKI治疗失败（包括甲磺酸奥希替尼耐药）的一项非鳞状、随机、双盲、多中心III期临床研究（- 31）第一次中期分析达到主要终点。

-31 研究是一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究，旨在比较信迪利单抗联合或不联合 与化疗在局部晚期或 EGFR 突变的 EGFR-TKI 进展患者中治疗转移性非转移性非肿瘤患者的疗效和安全性。鳞状非小细胞肺癌。该研究的主要终点是评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

该研究计划招募 480 名患者。入组患者包括在一、二代EGFR TKI治疗后出现进展且呈阴性的患者，以及在第三代EGFR-TKI治疗后出现进展的患者。患者按 1:1:1 随机分配至信迪利单抗 + 达龙 + 化疗（培美曲塞 + 顺铂）；或信迪利单抗 + 安慰剂 + 化疗；或安慰剂+化疗。4个周期的联合治疗后，他们继续接受维持治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或其他需要停止治疗的情况。

在独立数据监测委员会 (iDMC) 进行的第一次中期分析中，基于独立影像审查委员会 (IMC) 的盲法评估，在 ITT 人群中，与化疗相比， 加贝伐单抗和化疗显示出统计学上显着的进展延长- 无生存期（PFS），符合预先设定的优越性标准。信迪利单抗联合化疗与化疗的数据不成熟，显示出 PFS 获益的趋势。本研究是全球首个随机、双盲、多中心的III期临床研究，证明PD-​​1抑制剂联合抗血管药物和化疗可显着改善EGFR突变非鳞状细胞癌患者的PFS。 EGFR-TKI 治疗。

该研究是一项随机对照III期临床试验，旨在探索阿特珠单抗联合贝伐单抗和卡铂-紫杉醇（ABCP）一线治疗晚期非鳞状细胞癌患者的疗效。主要终点是野生型 (ITT-WT) 患者和 Teff 高 WT 患者的意向治疗人群中的无进展生存期 (PFS)，以及 ITT-WT 人群中的 OS。

在 2020 年 4 月的 AACR 会议上更新了 EGFR 敏感突变患者的中位 OS 数据。在 EGFR 敏感突变患者中，与 BCP 组相比，ABCP 组的中位 OS 分别提高了 11.3 个月、29.4 个月和 18.1 个月，HR =0.6 (95%CI:0.31,1.14）。参与人数少，各组所占比例可能会影响统计功效（有ABCP组26例，BCP组32例）。从ABCP组和BCP组的生存曲线可以清楚地看出，两组的生存曲线在治疗早期是明显分开的，提示明显的获益趋势。此外，在 EGFR 敏感突变的患者中，

该研究是目前唯一一项在具有 OS 获益的 EGFR 敏感突变亚组患者中进行免疫联合治疗的随机前瞻性 III 期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐单抗+化疗标准疗法的基础上联合阿特珠单抗将成为一种新的治疗选择。

三、奥希替尼耐药解决方案

作为第三代EGFR-TKI的代表，奥希替尼在耐药性治疗方面有着丰富的研究布局和多项突破性研究成果。根据基因测序等检测结果，可为耐药患者制定合适的治疗方案。

奥希替尼耐药后，国内启动了多个优秀的免费临床项目：

1、贝伐单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞的随机、双盲 III 期试验，联合或不联合化疗，对未接受化疗的 IV 期非鳞状非小细胞肺癌患者进行研究。

2、萨沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR TKI治疗失败后MET扩增的晚期非小细胞肺癌。

3、第四代EGFR-TKI相关临床试验项目

来源 | 肿瘤学笔记