奥希替尼耐药机制复杂，需积极探索破解耐药之路(图)

第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已成为 EGFR 突变非小细胞肺癌 () 患者的首选治疗方法，但奥希替尼耐药后仍难以治疗。今年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会更新数据显示，EGFR/MET双特异性抗体联合治疗奥希替尼耐药患者疗效显着，对奥希替尼耐药患者的治疗效果显着。患者，以及在涉及 EGFR/MET 通路异常如 MET 突变的多种疾病中，所有患者均显示出有希望的疗效。

奥希替尼耐药机制复杂，需积极探索破除耐药途径

随着研究的不断深入，第三代EGFR TKI药物奥希替尼已成为晚期EGFR敏感突变患者的首选一线治疗药物，也是突变阳性患者术后的标准后线治疗药物。对第一代或第二代 TKI 的耐药性。然而，对奥希替尼的耐药性也是不可避免的。在已知的耐药机制中，EGFR 依赖性途径和替代激活（如 MET 扩增）是最常见的。研究表明，在奥希替尼一线应用的耐药机制中，异变发生率为10%，MET扩增发生率为7%～15%；而在奥希替尼二线应用中，EGFR的三次突变率为10%。 %~25%，MET扩增发生率为5%~50%（图1）[1].

图1左：奥希替尼一线应用耐药机制

右：奥希替尼的二线耐药机制

多年来，研究人员一直在探索针对耐药性的有效治疗策略。联合新的靶向药物、化疗、免疫联合方案有一定疗效。此外，近年来出现了一些新的有效治疗方案，其中联合方案引起了广泛关注。

联合治疗对奥希替尼耐药患者疗效极佳

是一种 EGFR/MET 双特异性抗体，已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗 EGFR 外显子 20 插入突变。它是第三代EGFR TKI。该研究为I/Ib期研究，旨在探索晚期单药或联合治疗的疗效和安全性（图2）。单药或联合治疗对奥希替尼耐药的疗效和安全性于2019年10月24日发布）今年的ESMO会议性数据[2]。

平面研究设计

在单药队列中，共有121名接受过第三代EGFR TKI治疗的患者入组，一线患者中位数为3（范围1-14），其中85%有（57%）或MET扩增（33%）等EGFR/MET相关耐药机制，结果显示单药客观缓解率（ORR）为19%，均为部分缓解（ PR)，临床受益率 (CBR) 48 %，中位缓解持续时间 (DOR) 为 5.9 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 4.2 个月。联合队列共纳入 45 例患者，中位一线治疗次数为 2 次（范围 1~4），38% 存在 EGFR/MET 相关耐药机制。联合方案为36%，其中完全缓解（CR）率为2%，PR率为33%。%，中位DOR为9.6个月，中位PFS为4.@ >9个月，客观反应更好与单药相比，缓解持续时间更长（图3）。单药或联合方案中中枢神经系统（CNS）进展的发生率低，显示出良好的颅内保护作用，证实了高全身和颅内活性。 +。

图 3 单药或联合用药的反应

化疗不影响后期联合治疗对奥希替尼耐药患者的优异疗效

今年，ESMO还公布了一线奥希替尼和二线含铂化疗联合治疗后EGFR突变的-2 III期研究的队列A数据[3]。目标队列是接受过+作为三线/四线治疗的患者，重度治疗队列是接受过四线以上治疗的患者（图4）。

图 4-2 研究设计

在 3rd/4th line 治疗的目标队列中，29 名患者的 ORR 为 41%，CBR 为 69%，早期肿瘤缓解，中位首次缓解时间1.4 个月，中位治疗时间 4.@ >2 个月，中位随访 4.6 个月。在有反应的 12 名患者中，8 名保持无进展并继续接受治疗； 12 名疾病稳定 (SD) 患者中有 5 名仍有临床获益（图 5））。在重症治疗队列中，47 名患者可评估疗效，ORR 21%，CBR 51%，中位首次反应时间 1.5 个月，中位治疗时间 3.7 个月，中位随访时间4.5 个月。所有 10 名响应者均保持无进展。 26例SD患者中，有10例保持稳定并继续接受治疗（图6）。本队列疗效数据及研究中联合治疗）未接受化疗者具有可比性，说明接受化疗对方案疗效无影响。

图5目标队列患者的肿瘤反应

图6重症治疗组的肿瘤反应

安全性数据与先前报道的联合治疗的安全性数据一致。该方案耐受性良好，≥ 3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率为 37%，输液反应最为常见 (9%)。 4 名患者 (3%) 发生肺炎/间质性肺病 (ILD)。导致治疗中断的不良事件 (AE) 发生率为 11%，导致剂量减少的 AE 发生率为 18%，导致剂量中断的 AE 发生率为 46%。没有观察到新的安全信号。

MET外显子14跳跃突变( )治疗初见成效

作为EGFR/MET双特异性抗体，除了克服EGFR通路抑制和耐药性外，还在其他EGFR/MET通路相关基因异常中进行了探索，并显示出良好的疗效。该研究队列的初步结果已在今年的世界肺癌大会 (WCLC) 上公布 [4]。共纳入19例患者，其中68%接受过化疗，42%接受过免疫检查点抑制剂，42%接受过克唑替尼等MET抑制剂，4例患者未接受过治疗。在 14 个可评估人群中，ORR 高达 64%，中位治疗时间为 6.5 个月，中位 DOR 尚未达到，9 名反应者中有 8 名仍有持续反应（图 1）。 7）.

图 7 肿瘤反应

管理输液反应以提高用药安全

最常见的不良事件是输液反应，发生在 67% 的患者中，绝大多数为 1-2 级。反应可控、可逆，管理好。今年 ESMO 发表了一项针对输液反应的研究 [5]。输液反应主要发生在第 1 周期，常见症状包括寒战、呼吸困难、潮热、恶心、胸部不适和呕吐。建议在第一个疗程用药时使用外周静脉通路，降低输液速度有助于降低输液反应的风险。如果没有发生严重的输液反应，可以从第 2 周期开始使用中心静脉通路。建议输注前先输注 15-25 mL 葡萄糖或生理盐水。输液时应尽量降低输液速度，并允许中断输液。第一剂可以单独输注，例如第一天，第二天输注剩余的药物。输液结束时，抽取10mL的血液并弃去，然后冲洗试管，以免残留血液快速输液。初始用药可采用激素预处理，每次输注前建议使用抗组胺药和退热药，后续激素使用视患者情况而定。经过严格的临床管理，输液反应易于控制，对患者用药无明显影响。

总结

目前，奥希替尼是晚期EGFR敏感突变患者的重要治疗选择，但对奥希替尼产生耐药性是不可避免的。在已知的耐药机制中，可分为EGFR依赖性途径、EGFR非依赖性途径和组织学转化。 EGFR依赖性途径包括三个突变，例如EGFR。 EGFR非依赖性途径也可以称为旁路激活，其中最常见的是MET扩增，约占所有耐药机制的15%。

耐药发生后，根据耐药机制制定后续治疗策略是最有针对性的治疗。患者应尽可能进行二次活检，进行组织或血液基因检测，并根据不同机制联合新的靶向药物。对于大多数耐药机制未知或基因异常且没有靶向药物可用的患者，化疗是一种一般治疗方法。免疫疗法在突变患者中的作用是有争议的，免疫疗法与化学疗法和/或抗血管生成疗法相结合可能有效。此外，近年来出现的一些新的治疗方案，如+、抗HER3抗体偶联药物U3-1402等也显示出巨大的潜力。

该研究在 2020 年初步数据公布后受到了广泛关注。今年的 ESMO 更新显示综合 ORR 为 36%，中位 DOR 为 9.6 个月，响应率高且时间长期间。在-2研究中接受化疗的奥希替尼耐药患者中，综合ORR为41%，CBR为69%，大多数患者在本研究数据发布时仍有持续缓解。这两项研究相互验证，证实该联合用药对奥希替尼耐药，尤其是耐药机制和EGFR/MET相关肿瘤具有优异的疗效，有望成为此类患者的最佳治疗选择。

是一种完全人源化的 EGFR/MET 双特异性抗体，在多个 EGFR 突变中表现出活性。为强效第三代TKI，对中枢神经系统有良好的渗透性，皮疹、腹泻、QT间期延长等EGFR相关毒性发生率低，联合用药安全。 He-2研究表明，该组合在奥希替尼耐药患者中取得了前所未有的良好疗效，数据令人印象深刻。并且大多数具有与 EGFR/MET 通路相关的耐药机制的患者都可以受益，为更广泛的耐药人群提供有效的治疗。该方案安全且耐受性良好，最常见的不良事件为输液反应，临床上易于处理。因此，对方案耐药的患者为治疗带来了宝贵的新希望。

在患者中显示出良好的活性，即使在接受 MET TKI 的患者中也是如此。研究证实，它在EGFR和MET驱动方面都有很好的实力，前景无限。同时安全性和耐受性良好，最常见的不良反应为输液反应，多为1-2级。药物预处理后，缓慢滴速、患者教育和密切监测可有效防控。

简而言之，在耐药性、EGFR外显子20插入突变、突变方面取得了优异的成绩。 EGFR敏感突变的联合与奥希替尼和单药一线治疗的III期研究正在进行中，药物前景值得期待。

参考文献

[1] S，李JJN，NB。和 。肺 。 2020 年 9 月；147:123-129.

[2] 注意，等人。并在 Post- EGFR- 中：来自 . ESMO 2021. .

[3]舒 CA 等人。 Plus in Post-, Post- EGFR- Non- Cell Lung ()：来自 -2. ESMO 2021.。

[4] 人工智能等。在具有 MET 外显子 14 () 的非细胞肺 () 中：来自。 WCLC 2021.OA15.03.

[5]Park K 等人。的 - (IRR) 中。 ESMO 2021. .