CA《临床肿瘤杂志》Cell、三本的Cell必须拥有一席之地

医学期刊，除了传说中的CA《 of 》，遥不可及的四大期刊NEJM《新英格兰杂志》、《柳叶刀》、JAMA《美国医学会杂志》、BMJ《英国医学杂志》 ” 而除了能找到却找不到的三个CNS期刊《Cell》和《》之外，唯一的Cell肯定有一席之地。

Cell ( IF: 31.7）虽然每年发表的文章不多，但在国际上一直享有很高的声誉。它对稿件的要求一直非常严格，主要侧重于基础在要求独创性的同时，也需要非常完整和扎实的机制基础，因此被网友戏称为“老板的首选”。

随着靶向治疗的不断发展，EGFR突变的肺癌患者选择EGFR-TKI作为一线治疗已成为不争的事实。然而，耐药性问题是靶向吸毒者难以逾越的鸿沟。盲目地寄希望于第四代药物显然是不现实的。探索其他方式使现有药物的价值最大化也是当前的主流研究方向。

药物联用或许可以达到1+1>2的目的，两种药物的相互作用可以激发彼此的潜能，使其发挥更好的治疗效果。贝伐单抗（，简称A）联合厄洛替尼（，简称T）的“A+T”方案就是其中一种联合方案。

A+T方案最早由日本学者提出，一项前瞻性随机对照II期临床研究（研究）证实，与单独使用厄洛替尼相比，该方案可提高患者的PFS，延长耐药时间。+T方案正式进入历史舞台。

为进一步确认A+T项目的可行性，吴一龙教授和周青教授团队在我国开展了国家多中心、随机对照、开放标签III期研究。临床研究，旨在比较晚期EGFR突变阳性的中国一线贝伐单抗（A）联合厄洛替尼（T）和厄洛替尼（T）单药治疗的疗效和安全性。

近日，贝伐单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞癌（）的多中心3期研究正式发表在Cell上。

研究发表后的第二天，PI广东省肿瘤研究所所长吴一龙教授在朋友圈表达了自己的想法：“从设计、实施到发表，历时6年，在14人的共同努力下。全国各地的医院，Cell，30 多么棒的文章！

Q：作为一项看似重复国外研究的研究，为什么会发表在顶级期刊上？答：小编眼里有一个奇怪的士兵。"

什么是骑兵？

具体而言，除了证明 VEGF/EGFR 靶向治疗已知的 PFS 益处外，中国研究还显示了对脑转移和外显子 21 突变患者的特定益处。

图表： - 研究图表摘要

首先，外显子21突变的患者获益更多，这意味着什么？

由于不同的生物学特征、临床特征和对 TKI 的敏感性，外显子 19 缺失 ( ) 和外显子 21 突变 ( ) 甚至被认为是“两种不同的疾病”。

传统观点认为，突变患者对 EGFR-TKI 的反应比突变患者更差。

然而，在该研究中，人群的中位 PFS 改善（+9.8 个月）优于人群（+5.2 个月），这与厄洛替尼和另一研究中的 VEGF 与抑制剂雷莫芦单抗的联合治疗观察到了一致的趋势。联合抗血管药物后，人群的中位 PFS 优于外显子 19 缺失。

图：研究中按基线 EGFR 突变类型分层的 PFS 曲线

俗话说：“传统意义上单药效果差的21突变比一贯良好的19外显子缺失有联合治疗的优势！”

知识点：目前大量的随机对照研究和荟萃分析已经证实，不同的TKI对不同的EGFR突变亚型有不同的疗效，支持不同的TKI药物治疗细分的突变。目前关于敏感突变的证据很多，但都是随机对照研究的分层分析，没有关于突变的前瞻性研究。

其次，为什么对脑转移亚组数据特别感兴趣？

EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者脑转移发生率高达40%，尤其是敏感突变，脑转移发生率可超过50%，一直是一个难点和热点临床关注的问题。

但与传统化疗相比，TKI药物因其分子量小、脂水比优越、通透性好等优点，在脑转移瘤治疗中取得了令人兴奋的效果，极大地促进了EGFR敏感突变脑转移瘤的治疗。

然而，由于担心可能的出血风险，包括该研究在内的大多数先前研究并未招募中枢神经系统（CNS）转移患者。

该研究入组了91例基线时无症状CNS转移的患者，厄洛替尼单药治疗组为11.1个月，A+T联合治疗改善了PFS。延长至 17.9 个月。A+T 联合治疗将疾病进展的风险降低了 52%，并且有改善总体生存率的良好趋势。

图：研究中按基线脑转移灶分层的 PFS 曲线

文章中的讨论指出：“与该研究和中国研究相比，该研究观察到脑转移患者的获益更大。这些新数据提供了更有价值的证据，证明使用双重 VEGF/EGFR 抑制剂可以是安全和有益的基线时存在 CNS 转移的 EGFR 突变患者。”

知识点：除了新的研究，以往的研究和研究也证实了贝伐单抗联合化疗或靶向治疗脑转移瘤的安全性和有效性。这些研究表明，这些作用可能归因于贝伐单抗诱导循环阳性髓源性抑制细胞减少的能力，从而恢复有效的抗肿瘤免疫。此外，先前的研究表明，抗血管生成疗法可以暂时使肿瘤血管网络正常化并改善药物输送和疗效。

最后，回到最现实的问题，在真实的临床实践中，如何选择一线治疗？

目前的指南针对具有不同 EGFR 突变的患者。有多种第一代TKI，第二代TKI阿法替尼和达克替尼，第三代奥希替尼，以及TKI联合抗血管生成治疗和联合化疗。.

那么，我们应该如何选择一线治疗呢？专家共识：

需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（和）以及是否伴有脑转移，分别给予不同的治疗：

对于缺失患者，首选奥希替尼和阿法替尼；

对于有突变的患者，首选达克替尼或厄洛替尼+贝伐单抗或埃克替尼；

对于脑转移患者，首选埃克替尼或奥希替尼。

最后，综上所述，由于不同的TKI药物对不同EGFR突变亚型的疗效存在显着差异，治疗方案需要针对EGFR亚型进一步细分，但仍需前瞻性研究数据验证。虽然 EGFR 突变的类型是最重要的预后因素，但在选择治疗策略时也应考虑脑转移患者。对这些问题的回答——也许是顶级期刊青睐的研究秘诀！

当然，没有成功的临床研究是没有遗憾的。与日本研究相比，为什么实验组和对照组的 OS 在数值上都较低？

这与它背后的耐药模式有什么关系？

此次Cell史上首次发表的III期临床试验，有很多值得细细品味的地方。

本文仅供医学专业人士讨论，患者需在医生指导下根据自身实际情况合理选择用药。