EGFR抑制剂临床疗效分析（一）——剂量扩展

临床前研究表明，BCL-2抑制剂[1]联合第三代EGFR抑制剂可增强肿瘤细胞的敏感性，延缓耐药。

[1] BCL-2抑制剂的作用机制：BCL-2蛋白通过与Bax形成二聚化和自身二聚化，在细胞凋亡的调控中发挥重要作用：当BCL-2蛋白被抑制时，它与Bax相互作用。Bax的二聚体形成减少，导致细胞凋亡；当BCL-2蛋白过表达时，其与Bax形成的异二聚体增加，细胞凋亡受到抑制。BCL-2 和 Bax 蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡决定了细胞的存活或凋亡。由于其在癌细胞中的高表达，BCL-2抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。

2016 年 3 月至 2019 年 4 月，27 名患者入组，中位年龄 65 岁，67% 女性，77.8% 腺癌，48% Del 19，37%，55.5%。用药史：厄洛替尼24例，阿法替尼5例，奥希替尼6例，化疗10例，免疫治疗2例，贝伐单抗2例，临床研究药物4例。

※临床疗效

在剂量递增的第一阶段，对入组患者的状态没有要求。包括18名患者。奥希替尼 80mg 一天一次，三剂 (,,) 一天一次，奥希替尼 80mg+ 被确定为 II 期研究推荐剂量。客观缓解率为11%，疾病控制率为78%，如图1所示。剂量组均为部分缓解患者均为阳性，且均未使用过奥希替尼。之前使用过奥希替尼的 6 名患者均无效。

第一阶段剂量扩大期包括9名之前未使用过奥希替尼的阳性患者，奥希替尼80mg+，客观缓解率为100%，中位无进展生存期为16.8个月，见图2。

截至数据分析时，20例患者出现进展，中位无进展生存期7.6个月，剂量扩大组5例患者仍在服药。

※外周血基因丰度动态变化

用于在每个周期的第 1 天检测患者的基线和外周血。在 27 名患者中，8 名基线阴性。在基线阳性的 19 例患者中，16 例有连续监测数据，其中剂量递增组 9 例，剂量扩大组 7 例。在第二个周期的第 1 天，14 名患者的 EGFR 或 EGFR 丰度下降，10 名阳性患者中有 6 名下降，7 名患者在剂量扩展组中检测不到。

※药物相互作用

奥希替尼与奥希替尼之间未发现药物相互作用，血浆浓度与其他研究相似。在开始用药的第 3 天，所有患者均出现血小板减少症（主要不良反应），平均减少 70%。患者的血小板在两周后恢复，然后大部分保持稳定，见图 3。

※不良反应

不良反应多为2级，未发现4、5级不良反应。最常见的治疗相关不良反应是疲劳（26%，2-3级）、白细胞减少/淋巴细胞减少（37%，2-3级）、血小板减少（37%，2-3级）、腹泻（33%）、 2-3)、恶心 (22%, 2)。3级不良反应包括中性粒细胞减少（3.7%）、淋巴细胞减少（11%）、血小板减少（11%）、腹泻（18.5%）、低钠血症症状、低钙血症、低磷血症、疲劳、肌肉弱点和 QT 延长 3.7%。血小板减少症患者未发生出血事件。两名患者出现静脉血栓形成并因抗凝而停药，但继续使用奥希替尼。

※讨论

该研究表明，对奥希替尼联合治疗呈阳性且之前未使用过奥希替尼的患者具有良好的疗效和良好的耐受性。

译者后记

2015年发表的一项体外研究表明（ABT-263）联合第三代EGFR抑制剂对TP53突变和RB1灭活的EGFR突变小细胞肺癌肿瘤细胞敏感（DOI: 1< @0.1038/)。

小细胞肺癌转化和上皮-间质转化都是EGFR突变患者重要的耐药机制，缺乏有效的治疗措施。所以我一直在关注 9903 研究的结果。需要说明的是，它属于第一代BCL-2抑制剂。由于血小板的高毒性，早期终止了开发。取而代之的是（ABT-199），疗效更强，不良反应更少。2016年获批上市。返回搜狐，查看更多