当属单抗一线及维持治疗的疗效单抗获批晚期非鳞一线治疗

近年来晚期治疗的新策略之一是根据EGFR基因突变状态和ALK融合基因选择一线治疗方案，并已达成共识。第二种策略是先进的维持治疗。根据维持治疗方案的不同，维持治疗的临床试验分为两种：一种是从标准的含铂双药方案转换为不同的单药维持治疗；另一种是继续给予无铂维持治疗。维持治疗的药物。转换维持治疗的本质是二线治疗（早期治疗/晚期治疗）的最佳时机，而持续维持治疗是一线治疗的最佳时长。

ECOG 4599是批准贝伐单抗用于晚期非鳞状一线治疗适应症的关键研究。该研究结果于2006年发表在《新英格兰医学杂志》上。卡铂/紫杉醇单用不仅显着提高了总体缓解率、疾病控制率和PFS，而且显着提高了患者的OS（12. 3 个月与 10.3 个月)[] 。ECOG 4599 首次证明了贝伐单抗在一线和维持治疗中的疗效。在此基础上，SAiL和研究在接近真实临床实践的背景下进一步肯定和验证了ECOG 4599的结果。

鉴于贝伐单抗和培美曲塞维持治疗均可为非鳞状细胞癌患者带来生存获益，这为贝伐单抗+培美曲塞双药维持治疗的应用带来了启示。为了回答这两种药物能否实现“强强联合”的期待，研究应运而生。

研究设计为4个周期的培美曲塞/顺铂+贝伐单抗一线诱导，无疾病进展者随机分为两组，一组贝伐单抗维持至疾病进展，另一组贝伐单抗。 + 培美曲塞一直维持到疾病进展。研究的主要终点是随机分组后的PFS，随机分组后1个月的中位随访结果显示：在维持治疗阶段，培美曲塞+贝伐单抗联合维持组的PFS为是贝伐单抗的两倍。瓦利木单抗单药维持组（7.4 个月 vs. 3.7 个月；风险比0.48, 95% CI0.35~0.66；PPP= 0.036);

另一项具有相同目的的研究，目的与研究相同，但总体研究设计不同。将入组的非鳞状细胞癌患者随机分为两组，一组接受4个周期的培美曲塞/卡铂+贝伐单抗诱导治疗，继之以培美曲塞+贝伐单抗维持治疗，与另一组患者在卡铂/紫杉醇后接受贝伐单抗维持治疗进行比较+贝伐单抗诱导治疗，主要终点是 OS。结果显示，两组意向治疗人群的OS分别为12.6个月和13.4个月（风险比1.0，P= 0.09 4)；PFS 分别为 6.0 个月和 5.6 个月（风险比 0.83，P=0.012); 另外，两种药物维持组的随机化 PFS 分别为 8.6 个月和单药维持组 6.9 个月，并且两种药物维持显着延迟了疾病恶化的时间. ；两种药物维持组的随机化 OS 也更好（17.7 个月 vs. 15.7 个月）[]。虽然该研究的主要终点 OS 未达到，但该研究的次要终点 PFS 的差异具有统计学意义。结果还显示，贝伐单抗+铂类/培美曲塞诱导化疗后，继续维持贝伐单抗+培美曲塞的治疗方案往往会给患者带来更大的生存获益。@6.单药维持组分别为9个月，两药维持显着延缓病情恶化时间。；两种药物维持组的随机化 OS 也更好（17.7 个月 vs. 15.7 个月）[]。虽然该研究的主要终点 OS 未达到，但该研究的次要终点 PFS 的差异具有统计学意义。结果还显示，贝伐单抗+铂类/培美曲塞诱导化疗后，继续维持贝伐单抗+培美曲塞的治疗方案往往会给患者带来更大的生存获益。@6.单药维持组分别为9个月，两药维持显着延缓病情恶化时间。；两种药物维持组的随机化 OS 也更好（17.7 个月 vs. 15.7 个月）[]。虽然该研究的主要终点 OS 未达到，但该研究的次要终点 PFS 的差异具有统计学意义。结果还显示，贝伐单抗+铂类/培美曲塞诱导化疗后，继续维持贝伐单抗+培美曲塞的治疗方案往往会给患者带来更大的生存获益。两种药物维持组的随机化 OS 也更好（17.7 个月 vs. 15.7 个月）[]。虽然该研究的主要终点 OS 未达到，但该研究的次要终点 PFS 的差异具有统计学意义。结果还显示，贝伐单抗+铂类/培美曲塞诱导化疗后，继续维持贝伐单抗+培美曲塞的治疗方案往往会给患者带来更大的生存获益。两种药物维持组的随机化 OS 也更好（17.7 个月 vs. 15.7 个月）[]。虽然该研究的主要终点 OS 未达到，但该研究的次要终点 PFS 的差异具有统计学意义。结果还显示，贝伐单抗+铂类/培美曲塞诱导化疗后，继续维持贝伐单抗+培美曲塞的治疗方案往往会给患者带来更大的生存获益。

本研究设计的优势：①为前瞻性、多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验，循证医学水平较高。②对主要终点PFS进行四因素分层分析。③是真正意义上的保养处理设计：不同于敷料保养的性质，持续保养才是真正意义上的保养处理。而是真正意义上的维持治疗设计。采用一线诱导化疗方案实现疾病控制，然后将维持治疗阶段的患者随机分组，避免了不同一线化疗方案对总生存期的可能影响。④ 这是基于ECOG 4599（单药贝伐单抗继续）和（单药培美曲塞继续）研究的结果，贝伐单抗在同一性状人群（一项试验）中的首次直接比较。单药的疗效和安全性以及培美曲塞+贝伐单抗的联合维持，回答了这两种药物的“强联合”是否能够比单药贝伐单抗给患者带来更大的生存期。利益问题。

本研究设计的缺点：①与目前大多数维持治疗临床研究终点一致的PFS被用作本研究的主要终点。PFS虽然具有事件发生快、研究时间短、不受后续治疗影响等诸多优点，但仍存在评价不准确、主观偏倚、易受检查和评价时间影响等缺点。②与其他III期维持治疗的临床研究相比，纳入的患者数量较少。诱导治疗期间共有 376 名患者入组，只有 253 名患者进入维持期。1:1 随机化后，两组分别为 125 和 128 名患者。虽然目前的疗效改善信号已经表明培美曲塞+贝伐单抗的组合有改善OS的趋势，但可能实现“强联合”的预期。然而，由于 OS 是研究的次要终点，遗憾的是样本量不足以显示出统计学上的显着差异。③ 未进行生物标志物分析。例如EGFR突变状态在入组患者中的分布情况，以及突变状态对结果的影响。本研究中，二药联合维持治疗组诱导治疗的PFS达到10.2个月，与接受TKI治疗的EGFR突变患者的PFS相当。所以，了解EGFR突变状态与预后的相关性对于不同突变状态的患者在化疗后选择是否维持或维持TKI具有很大的启示和帮助。未来的临床试验应设计比较贝伐单抗+培美曲塞或贝伐单抗或培美曲塞在 TKI 和诱导化疗后对 EGFR 突变患者的维持，以确定哪种治疗方式更好。④研究中维持治疗失败后两组患者的后续治疗所用药物不是很均衡匹配，可能对总生存期的解释产生影响。理想的设计是在维持治疗失败后限制二线和后续治疗，以避免治疗不平衡或影响总体生存结果的偏倚。⑤研究设计仅比较了培美曲塞单药和培美曲塞+贝伐单抗联合维持治疗的疗效和安全性，未比较培美曲塞单药和贝伐单抗单药维持治疗在同一试验人群中的疗效和安全性差异。因此，我们期待培美曲塞单药治疗、贝伐单抗单药治疗和培美曲塞+贝伐单抗联合维持治疗在同一组研究人群中的疗效和安全性。性比较。正在进行的研究 ECOG 5508 将回答研究设计未能回答的问题，我们将拭目以待。⑤研究设计仅比较了培美曲塞单药和培美曲塞+贝伐单抗联合维持治疗的疗效和安全性，未比较培美曲塞单药和贝伐单抗单药维持治疗在同一试验人群中的疗效和安全性差异。因此，我们期待培美曲塞单药治疗、贝伐单抗单药治疗和培美曲塞+贝伐单抗联合维持治疗在同一组研究人群中的疗效和安全性。性比较。正在进行的研究 ECOG 5508 将回答研究设计未能回答的问题，我们将拭目以待。⑤研究设计仅比较了培美曲塞单药和培美曲塞+贝伐单抗联合维持治疗的疗效和安全性，未比较培美曲塞单药和贝伐单抗单药维持治疗在同一试验人群中的疗效和安全性差异。因此，我们期待培美曲塞单药治疗、贝伐单抗单药治疗和培美曲塞+贝伐单抗联合维持治疗在同一组研究人群中的疗效和安全性。性比较。正在进行的研究 ECOG 5508 将回答研究设计未能回答的问题，我们将拭目以待。但未比较培美曲塞单药和贝伐单抗在同一试验人群中单药维持治疗的疗效和安全性差异。因此，我们期待培美曲塞单药治疗、贝伐单抗单药治疗和培美曲塞+贝伐单抗联合维持治疗在同一组研究人群中的疗效和安全性。性比较。正在进行的研究 ECOG 5508 将回答研究设计未能回答的问题，我们将拭目以待。但未比较培美曲塞单药和贝伐单抗在同一试验人群中单药维持治疗的疗效和安全性差异。因此，我们期待培美曲塞单药治疗、贝伐单抗单药治疗和培美曲塞+贝伐单抗联合维持治疗在同一组研究人群中的疗效和安全性。性比较。正在进行的研究 ECOG 5508 将回答研究设计未能回答的问题，我们将拭目以待。

今后应注意的问题：①风险（包括经济风险）和效益评估。为进一步提高和提高维持治疗的效果，近年来开展了多项培美曲塞与贝伐单抗联合维持治疗的研究，或多项强联合的类似研究。虽然 PFS 和 OS 的观察终点或多或少有所改善，结果有正有负，但让我们临床医生和患者最纠结的是，在患者、医疗系统和国家对医疗支出日益担忧的背景下，越来越豪华的维持治疗药物组合和更长的药物治疗时间可能会使患者和健康保险公司不堪重负。在这样的情况下，评估和权衡维持治疗的成本效益比尤为重要！②受益人的选择。多项维持治疗研究的结果表明，维持治疗的阳性结果并不意味着所有患者都能从维持治疗中受益，而受益仅针对特定的一组患者（例如，EGFR基因突变、良好的PS评分，病理类型腺体）。癌症，稳定的疾病）。与研究中受益最多的疾病稳定患者不同，研究表明诱导治疗后部分缓解的患者从维持治疗中受益最多。因此，提醒医师，临床实践中的维持治疗必须精心管理，只有合适的人群才能选择合适的药物进行维持治疗。③认真解读和采纳研究成果。虽然研究提示贝伐单抗+铂类/培美曲塞继续维持贝伐单抗+培美曲塞的两药维持方案可以为患者带来更大的生存获益。然而，基于研究设计中的OS，它不符合统计学要求，因此未来需要更多的临床研究来验证其最终的生存获益。

过去几年，维持治疗走过了化疗、小分子靶向、血管靶向、化疗联合靶向的道路，有失败也有成功，有失望也有希望。临床医生必须清醒地认识到，药物的适应症虽然得到了监管机构的批准，但不能在临床实践中死板地应用。维持治疗是一种选择，不是所有患者的护理标准，患者应从可能受益或适合的亚组中选择。未来，应设计严谨、科学、合理、独立实施的临床研究，解答目前维持治疗的种种疑惑和困惑，最终回归先进维持治疗的现实。