PD-1/L1免疫疗法的耐药性与耐药问题

PD-1/PD-L1免疫疗法是一种新型的抗癌免疫疗法，备受关注。它旨在利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，即阻断免疫抑制信号，是免疫细胞再次发挥抗肿瘤作用，使癌细胞死亡。免疫疗法有可能治疗多种类型的肿瘤。目前批准的癌症类型包括恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肾癌、肝癌等。

但是，PD1/PDL1免疫治疗与化疗药物和靶向药物一样，也面临着耐药问题。 PD1耐药怎么办？

首先要确定PD1在使用过程中是否真的有抵抗力。免疫治疗过程中有一个专有名词叫做“假性进展”。是指在PD1单抗治疗过程中，患者影像学显示病灶增大，按照传统疗效评价标准判断为进展，但患者后期肿瘤缩小。这种现象最早是在黑色素瘤的免疫治疗试验中发现的，随着随访的延长和更多癌种的应用才真正认识到。即假性进展并不是真正的耐药。

PD1免疫治疗耐药主要分为三种类型。 1.靶向缺失抗性 不表达 PDL1 或没有 T 淋巴细胞的肿瘤不太可能对 PD1 免疫治疗有效。 2.原发性耐药 这类患者是指肿瘤微环境中存在PD-L1和T细胞，但对PD-1/PD-L1抗体治疗无反应的患者。这种情况比较少见。 3.继发耐药：患者开始对治疗有反应，但在治疗过程中病情进展，反复使用后无效。这种耐药性才是真正的耐药性。

如何解决耐药性问题？

1.PD-1失效后更换PD-1抗体。例如，O药在K药无效后使用。部分患者仍有效，DCR为45%。或者PD1失效后尝试更换PD-L1。

2.免疫与化疗相结合 研究表明，吉西他滨可与PD-1抗体协同治疗非小细胞肺癌，发挥良好的协同作用。放疗可以在一定程度上逆转PD-1抗体的耐药性。免疫治疗联合辅助放疗也将成为一种有效的治疗方式。

3.改为CTLA-4抗体或双重免疫组合。例如，在非小细胞肺癌中，肿瘤突变负荷高的患者接受纳武利尤单抗和易普利姆玛治疗显示出更好的良好效果。

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4.如果是局部进展，先考虑局部治疗（放疗、射频等），一段时间后继续使用原免疫治疗药物，可能仍有效果。

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