癌症治疗的道路上，从来都是几家欢喜几家忧

在癌症治疗的道路上，总是有几份悲欢离合。

好消息是，对于驱动基因突变的癌症患者，靶向药物的使用带来了显着的益处。令人担忧的是，并非所有癌症患者都有可治疗的驱动突变。

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近半数肺癌患者无突变

在过去的十年里，EGFR靶向药物（EGFR-TKI）已经成为EGFR突变非小细胞肺癌（）患者的一线治疗选择，肺癌患者的生活质量一直在提高。显着改善。

然而，靶向药物的获得性耐药仍然是抗癌道路上的一大难题。

对于一线EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，二线标准化治疗应再次进行基因检测，以确定是否存在突变。药物后突变患者的标准治疗。但是，并不是所有的患者在使用了一、二代药后，都有机会使用之前的三代药。

研究表明，50%-60%的患者在对二代EGFR-TK耐药后会发生突变。在奥希替尼的研究中，在一线治疗中使用第一代靶向药物的患者中，只有46%的患者在耐药后接受了二线治疗，只有43%的患者检测到突变并最终服用第三代药物奥西默。替尼。简而言之，对第一代药物耐药的患者中，只有不到四分之一有机会使用奥希替尼。

是否存在突变决定了近一半肺癌患者的药物选择。

对于没有突变的患者，他们还有其他出路吗？

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看到耐药性突变的真面目

事实上，一、二代药除了耐药突变外，其他耐药机制还包括：

目前，关于罕见基因突变的研究越来越多。因此，对于耐药突变明显的患者，可以通过靶向药物治疗来克服耐药性，做到真正的靶向。

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仍然可以应用化疗

对于没有确定耐药突变的患者，可以考虑化疗。

2020年CSCO非小细胞肺癌指南建议，一线EGFR-TKI耐药后出现多发无突变的转移性进展患者应接受含铂双药化疗±贝伐单抗治疗。

D'G 等人的多中心 II 期研究。入组 41 名接受吉非替尼作为一线治疗和 GP（吉西他滨-顺铂）方案化疗作为二线治疗的晚期患者。结果显示，二线化疗的缓解率（ORR）为：34%，疾病控制率（DCR）为71%，中位疾病进展时间（TTP）为6.7个月。

此外，等报道了一项多中心、前瞻性 II 期研究，评估二线化疗（紫杉醇和卡铂）联合贝伐单抗治疗对靶向药物耐药的非鳞状细胞癌患者的疗效和安全性，发现ORR为37%，DCR为83%，中位无进展生存期（PFS）6.0个月，不良反应可耐受。

因此，对于一、二代耐药后无突变的患者，化疗仍然是不可忽视的治疗选择。4

不要错过免疫治疗的机会

研究和研究表明，无论患者的 PD-L1 表达水平如何，EGFR/ALK 突变阳性的患者都可以从免疫治疗中受益。

另一方面，也有研究发现，EGFR突变患者接受第一代TKI治疗后病情进展，PD-L1再活检阴性的患者比例更高，PD-L1患者比例更高。阴性患者≥10%明显高于阳性患者。

EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者对靶向药物治疗产生耐药后，根据获得性耐药机制分为突变阳性组和突变阴性组，接受纳武利尤单抗治疗。结果表明，突变阳性患者的中位PFS显着低于阴性患者。PD-L1在突变阴性患者肿瘤中的较高表达可能是阴性组比突变阳性组更可能从纳武利尤单抗治疗中获益的原因。

事实上，对于耐药后EGFR突变肺癌患者使用免疫疗法的研究越来越多。这部分的内容可以点击文章查看：

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靶向联合局部治疗

耐药性的临床表现是肿瘤进展。在2020年CSCO指南中，靶向耐药后疾病进展的类型分为寡进展或中枢神经系统（CNS）进展和广泛进展三种类型。

或CNS进展是指局部孤立性病变或中枢神经系统病变的进展；广泛进展是指全身性或多发性病变的显着进展。

多项临床研究表明，对于孤立疾病进展的EGFR-TKI耐药患者，持续TKI治疗联合局部放疗可延长患者的PFS，尤其是孤立性中枢神经系统转移患者可达到更好的疾病控制率。和 PFS。

因此，指南建议对于局部进展和孤立性中枢神经系统进展的患者，在继续使用EGFR-TKI靶向药物的基础上，结合转移灶的局部治疗（包括立体定向放疗、全脑放疗等） .

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是否可以盲目服用奥希替尼？

第三代药物首先在突变阳性患者的C位首次亮相，随后进入一线治疗。那么，突变阴性患者是否有机会使用第三代药物呢？

最近发表在 Lung 杂志上的一项 TREM 研究发现，即使突变为阴性，接受奥希替尼的患者仍然可以实现近半年的 PFS（5.1 个月）。

该研究共纳入了来自 5 个国家的 199 名患者。120例突变阳性，52例突变阴性，27例突变状态未知。结果显示，突变阳性和阴性患者的ORR分别为60%和28%，PFS分别为10.8个月和5.1个月，OS（总生存期）是 22.5 个月和 13.4 个月。

值得注意的是，在亚组分析中发现，在接受奥希替尼治疗的突变阴性患者中，有突变的患者比有突变的患者获益更大，两者的PFS5.7个月和1.7个月，虽然没有统计学上的显着差异，但可以看出奥希替尼对突变会有更多的偏好，这与之前的研究是一致的。

考虑到基因检测存在一定的假阴性和肿瘤的异质性，这可能是第三代药物在突变阴性患者中也能发挥一定作用的原因。

但目前三代药尚未获得突变阴性患者后期治疗的适应症，这种超说明书用药风险较大；而TREM研究只是单臂小样本研究，药物的疗效还有待更多探索。

因此，对于一、二代EGFR TKI耐药后的治疗选择，必须针对特定突变进行针对性选择；对于复杂突变的患者，早期联合治疗可以及时有效地改善患者的预后。