吉非纳米制剂的制备及性质

【摘要】：肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,主要包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌(non- cell lung ,)约占肺癌的85%。 5年生存率约为15%。目前，肺癌的主要临床治疗方法是手术、放疗和化疗。化疗基本上是口服或静脉注射。光动力疗法（PDT）是一种新的治疗方法，它利用光敏剂在一定波长的激光的激发下产生单线态氧，杀死周围的肿瘤细胞。确定PDT效果的关键是肿瘤组织中存在一定量的光敏剂，激发光能到达病变组织。吉非替尼，第一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，是一种分子靶向药物。吉非替尼的市售剂型为口服片剂（~?），药物吸收后到达肺部的药物量有限。口服后药物向其他组织的分布会带来一些副作用，如腹泻、皮疹、皮肤干燥和痤疮。同时，由于其高昂的价格，也带来了高昂的治疗费用。在这项研究中，制备了吉非替尼脂质体和纳米颗粒，并进一步制备成肺部吸入制剂，可以将吉非替尼直接输送到肺部。与吉非替尼片相比，吉非替尼纳米粉雾剂在肺组织中的分布更大，维持时间更长，疗效显着提高。在这个基础上，进一步研究肺吸入吉非替尼纳米制剂联合PDT治疗肺癌的效果。姜黄素已被证明具有抗肿瘤作用，但其易氧化、水溶性差、体内代谢快等特点限制了其临床应用。

本研究制备了肺吸入姜黄素脂质体粉末。与肺吸入姜黄素原料粉和吉西他滨溶液相比，前者疗效更强。本文对其抗肺癌的作用机制进行了深入探讨。1.吉非替尼纳米制剂的制备及性质 乙醇注射法制备吉非替尼脂质体，冻干过筛得到吉非替尼脂质体粉末，正交试验得到吉非替尼脂质体。筛选得到最佳配方，即大豆磷脂:胆固醇:吉非替尼=15:3:5(mol/mol)，占25%，甘露醇占75%；重构后的脂质体粒径为79.22nm。紫外分光光度法和凝胶柱色谱法测定吉非替尼脂质体的载药量为5.91%，包封率为98.09%。粉末气雾剂的气动粒径为5.32μm，肺沉积率为35.23%，适用于肺部吸入给药。吉非替尼聚乳酸乙醇酸（PLGA）纳米粒采用乳化法制备，粒径为222.53nm。吉非替尼纳米粒的药物含量经高效液相色谱和离心测定为5 mg/mL，包封率为100%。2.吉非替尼制剂药代动力学建立大鼠原发性肺癌模型，吉非替尼原料肺给药，

3.吉非替尼制剂的药效学 原发性肺癌大鼠口服吉非替尼片，肺部给予吉非替尼原料药或吉非替尼脂质体粉末喷雾。与口服组相比，原料组和脂质体组肺组织损伤减轻，支气管肺泡灌洗液中炎症因子（TNF-α，总蛋白）明显降低，肺组织中EGFR和AKT含量显着降低。显着抑制。脂质体组肺癌细胞线粒体膜电位降低，-3水平升高，细胞凋亡增强。与口服组和原料组相比，存在显着差异。吉非替尼纳米颗粒和 5-氨基乙酰丙酸 (5-ALA) PDT (, 30s)单独或联合原发性肺癌大鼠，治疗1周后，吉非替尼联合PDT疗效优于单独吉非替尼或单独PDT。4.姜黄素脂质体的制备及性质最佳配方为大豆磷脂：姜黄素=2:1（mol/mol），占17%，乳糖占83%；重构后的脂质体粒径为20-30nm。离心后姜黄素脂质体载药量为3.5%，包封率为89.1%。粉末气雾剂的气动粒径为5.81±0.06μm，肺沉积率为46.71%，适用于肺部吸入给药。5. 姜黄素的细胞毒性研究姜黄素原料和脂质体对人肺癌A549细胞和人支气管上皮BEAS-2B细胞的毒性，姜黄素脂质体的摄取率高于姜黄素原料A549细胞，诱导A549细胞凋亡细胞，细胞毒性强；100μmol/L时对BEAS-2B细胞有一定毒性，但姜黄素脂质体的选择指数约为姜黄素原料的90倍。

6.姜黄素粉末气雾剂对原发性肺癌大鼠的药效学分别给予吉西他滨溶液、姜黄素原料和姜黄素脂质体粉末气雾剂。与吉西他滨组和原料组相比，脂质体组肺组织损伤减轻，支气管肺泡灌洗液和肺组织中炎症因子（TNF-α、MDA、Bcl-2)）明显升高。减少。肺癌细胞线粒体膜电位降低，-3水平升高，凋亡增强，与吉西他滨组和原料组有显着差异。姜黄素副作用少，肺给药克服了它的缺点，