MET胜例——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃治疗优秀病例征集活动

*仅供医学专业阅读参考

为 MET 异常的患者带来了新的希望。

近年来，MET通路的研究突飞猛进，尤其是我国首个高选择性MET抑制剂西沃替尼的推出，为靶向治疗带来了新的选择。医学界媒体特别推出了“MET获奖案例——罕见突变肿瘤MET抑制剂斯沃替尼治疗精品案例征集活动”，旨在征集广大肿瘤临床医生的典型案例，以临床案例呈现为载体，向大咖点评咖啡病例是提高临床医生对MET通路异常认识、促进罕见突变肿瘤规范化诊治的桥梁。

2022年2月，共有5篇优秀病例入选并发表在医学肿瘤频道，分别由陕西省肿瘤医院丁海滨教授、中科院宁波华美医院陈景禄教授、缪博士北京协和医院康教授，山西省肿瘤医院李俊华教授。由广西医科大学第一附属医院于谦教授提供。对此，本平台特邀浙江大学医学院附属第一医院周建英教授对这5个案例进行总结点评。

案例内容审核亮点

病例1：57岁男性，被诊断为右上叶低分化腺癌伴纵隔淋巴结和骨转移（IV期）。初步基因测序显示 EGFR 外显子 19 缺失 () 突变，该突变在化疗和埃克替尼治疗后进展。基因测序再次发现EGFR突变存在结合MET扩增，给予奥希替尼+西沃替尼（捐献药物）治疗，获得9个月病情稳定（SD）（直至捐献药物结束）。（点击查看完整案例）

案例 2：一名左肺腺癌转移至左肺（IIIB 期）的女性患者，EGFR 外显子 21 () 突变和外显子跳跃突变在一线 EGFR-TKI 达克替尼治疗后进展。2021年7月，在二线治疗中加入高选择性MET抑制剂后，病灶明显缩小。目前，患者病情稳定。（点击查看完整案例）

病例3：1例EGFR突变的IVA期肺腺癌患者姑息性手术后多处淋巴结转移和壁层胸膜转移，接受化疗，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），第三代EGFR-TKI，化疗联合免疫治疗和其他四线治疗，基因检测结果显示患者有MET扩增。西沃替尼联合埃克替尼进行五线治疗后，患者在1个月内实现了部分肿瘤缓解（PR）。（点击查看完整案例）

病例4：48岁女性左肺腺癌脑转移患者，初诊EGFR突变，对埃克替尼一线治疗耐药，二代测序（NGS）诊断为MET扩增，接受埃克替尼治疗二线 替尼和克唑替尼联合方案无效，仅4个月后疾病进展迅速（PD）。2019年8月至2021年6月，患者分别接受了含贝伐单抗三线至七线的不同方案，病情有所进展；八线接受安罗替尼治疗后，病情还是有进展。2021年9月，患者经过九线治疗后，肿瘤迅速达到PR，患者咳嗽、咳痰、气短等症状明显好转，并且没有明显的副作用。（点击查看完整案例）

病例5：一名EGFR突变阳性晚期肺腺癌患者在吉非替尼一线治疗、奥希替尼二线治疗、奥希替尼+克唑替尼三线治疗后出现脑转移。突变和 c-MET 扩增。奥希替尼和萨瓦替尼四线治疗后，脑转移灶缩小。（点击查看完整案例）

周建英教授总结点评

MET通路异常以多种形式出现在肺癌中，包括外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合。它既可以用作一级驱动基因，也可以用作二级驱动基因。2021年6月，西沃替尼在中国获批上市，填补了国内MET抑制剂的空白，为国内MET通路异常患者带来了新希望。然而，如何准确检测MET通路异常，如何让患者接受精准治疗，仍存在诸多挑战。

2022年2月，共5例入选“MET in Wo-MET 治疗罕见突变肿瘤优秀病例集”，其中外显子跳跃突变1例，MET扩增4例。增加。这些病例给临床带来什么影响？本文对此进行了总结分析。

外显子跳跃突变，成为治疗新标准

外显子跳跃突变作为主要的致癌驱动基因变异，发生在大约 3%-4% 的肺癌中 [1]。虽然发病率低，但由于我国肺癌人口基数庞大，外显子跳跃突变的肺癌患者相当多。目前，国家综合癌症网络（NCCN）[2]、中国临床肿瘤学会（CSCO）[3]等国内外指南推荐对非小细胞肺癌（）患者进行外显子跳跃突变常规检测。 ）。

值得注意的是，在 MET 外显子 14 跳跃突变的患者中，其他合并的驱动基因非常罕见。研究表明，KRAS突变占所有MET外显子14跳跃突变样本的3.2%，EGFR突变占0.65%[4]。本月病例1例（病例2）同时伴有EGFR突变和外显子跳跃突变，经达克替尼和萨瓦替尼双靶点治疗后，病灶明显缩小，并保持稳定此后仍在积极跟进中，该病例为此类共突变患者的治疗提供了重要参考。

萨瓦替尼的II期注册研究[5]显示，独立审查委员会（IRC）在疗效评估集中评估的客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR） ) 为 9 3.4%，达到了 9.6 个月的缓解持续时间 (DoR)；中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月，中位总生存期 (OS) 为 12.5 个月。在2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[3]中，萨瓦替尼被列为治疗外显子跳跃突变的Ⅱ类推荐药物。作为国内首个也是目前唯一获批用于外显子跳跃突变适应症的新一代高选择性MET抑制剂，

在 MET 扩增的患者中， 在多线治疗后仍然有效

MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一。第一、二代EGFR-TKI耐药发生率为5%-21%[6-7]，第三代EGFR-TKI耐药发生率为5%-21%。15%-30% [8-9]。过去，这些患者大多只能接受标准化疗，但生存获益有限。

在上述病例3中，临床医生首先对MET扩增耐药的患者尝试了单药治疗，取得了一定的疾病控制效果。后续使用EGFR-TKI联合取得显着疗效，提示EGFR-TKI与MET-TKI双靶点联合可能具有协同作用，克服MET扩增引起的耐药性。双靶点治疗在其他几个病例中的出色疗效也证实了这一点。即使在多达九线的治疗中，EGFR-TKI联合也能迅速达到PR，患者症状明显好转，耐受性良好。

EGFR-TKI 联合 治疗 MET 扩增的疗效已在研究中进行了探索 [10]。该研究的队列 B 包括以前接受过第三代 EGFR-TKI 治疗的患者（B1，n=69），未接受第三代 EGFR-TKI 治疗并且为阴性（B2，n=5< @1） 和未接受第三代 EGFR-TKI 治疗）分别。TKI 治疗和阳性（B3，n=18） 患者；D 队列包括第三代 EGFR-TKI 初治和阴性患者（n=42），患者接受每日一次口服 Oxis） 替尼和萨瓦替尼的联合治疗。

结果显示，B1、B2 和 B3 部位的中位 PFS 分别为 5.5 个月、9.1 个月和 11.1 个月，中位 DoR 9.5 个月、10.7 个月、11.0 个月；D 部分中位 PFS 为 9.0 个月，中位 DoR 为 9.7 个月。

结合临床研究证据和真实临床病例可以发现，对于MET扩增耐药的患者，EGFR-TKI联合的双靶点方案在多线治疗后仍然有效。

卡瓦替尼对脑转移患者有效

从病例5可以看出，对脑转移瘤也有一定的疗效，治疗后脑转移瘤明显减少。萨瓦替尼对脑转移患者的疗效已在其 II 期注册研究中得到证实 [5]。参与研究的患者中有 21% 有脑转移，这是同类药物临床研究中脑转移患者比例最大的。 的 ORR 为 47%，DCR 为 93%，中位 PFS 为 6.9 个月。此外，研究中的患者均未发生脑转移，3例患者脑部病灶达到PR，间接反映了突破血脑屏障的作用。

此外，值得注意的是，在研究[10]中，B组和D组基线时发生脑转移的患者分别占48%和29%。

可见，无论是外显子跳跃突变的患者，还是MET扩增的患者，对脑转移瘤的肿瘤控制和肿瘤缩小效果都比较好。

专家简介

周建英教授

博士生导师，浙江大学教授

浙江大学医学院第一附属医院呼吸重症医学科主任

肺病中心主任

全国首批呼吸专科培训基地主任

中华医学会呼吸病分会全国常委

中华医学会呼吸病学分会肺癌组副组长

中国医学促进会胸科肿瘤分会副会长

浙江省医师协会呼吸内科医师分会会长

原浙江省医学会呼吸病分会会长

浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任

参考：

[1] 非小细胞肺癌分子病理学检测临床实践指南（2021年版）[J]. 中国病理学杂志, 2021, 50(4):323-332.

[2] NCCN 在：非细胞肺。1. 2022.

[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南，2021年版。

[4] Mark , Lee, , et al.2020 ASCO。9511.

[5] LV, Han JY, Ahn MJ, et al. 加在 EGFR-、MET-、非细胞肺上 EGFR：从 a、open-、1b [J]. , 2020, 21(3): 373-386.

[6] G, G. C-MET 用于非细胞肺[J]. 意见。2018;27(4):363-375.[2]Bean J, C, Shih JY, et al.

[7] MET 与或在 EGFR 肺与 to 或 [J]. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(52):-7.

[8] SS, Y, Zhou C, et al. of to-line：来自III的数据。2018 年 ESMO 。.

[9] 王毅，李立，韩瑞，等。by next-for with MET to [J]. 肺 。2018;118:105-110.

[10] K.，等人。在 EGFR - EGFR-TKI 上的非细胞肺中。安。2017;28(7):1532-1539.