肺癌脑转移患者的治疗与内科治疗和放疗的区别

脑转移包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移最常见的部位是大脑半球，其次是小脑和脑干。脑膜转移比实质转移少见，但预后较差。20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，这是最常见的脑转移类型。肺癌脑转移患者的治疗应以脑转移的全身治疗为主，包括手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）和药物治疗。是为了治疗转移性病变，改善患者的症状和生活质量，最大限度地延长患者的生存时间。

(一）手术治疗

与药物治疗和放疗相比，手术具有以下优势：（1）完全切除转移灶，可迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；（2）获得肿瘤组织） ，从而明确病理诊断；(3）手术切除所有肿瘤，达到局部治愈。

手术指征：

（1）活检：确认组织病理学和分子病理学诊断，指导下一步治疗。①原发性肺肿瘤隐匿或原发肿瘤清晰，但难以获得；②原发性肺肿瘤病理清晰，但脑病灶不典型或难以诊断； ③明确肿瘤坏死或复发，评估既往放疗或药物治疗的效果。

(2）手术切除：脑转移患者是否适合手术切除需要考虑肿瘤的数量、肿瘤的大小、肿瘤的位置、组织学类型、患者的一般情况等。综合权衡。

值得注意的是，脑转移患者均为晚期，手术选择需谨慎。缺点：颅内肿瘤难以完全切除，患者单独手术后容易复发。

①脑内单发，位置合适，易于切除，肿瘤或其水肿性占位效应或引起脑积水者适宜手术切除。虽然孤立，但对于对放化疗敏感的病理类型，如小细胞肺癌（SCLC），手术不是首选，但以下情况除外：转移性肿瘤和/或大水肿、颅内压失代偿、肿瘤濒临脑疝并危及生命，如中风，应进行紧急手术。

② 多发脑转移瘤的手术治疗尚有争议，但一般认为，如果肿瘤数量≤3个，手术完全切除，可获得与单发脑转移瘤患者同样满意的治疗效果。脑转移。WBRT或SRT应该是治疗>3个脑转移瘤的首选。

③ 肿瘤大小：如果肿瘤最大直径超过3cm，一般不适合放疗，应选择手术治疗；如果肿瘤最大直径小于5毫米，特别是在大脑深处（丘脑、脑干等），应首选放疗或药物治疗；如果肿瘤最大，直径1-3cm，则根据患者一般情况和手术风险综合评估，决定首选手术还是其他治疗。

④ 肿瘤定位：虽然神经外科医生借助神经导航、术中功能定位等技术可以到达颅内任意部位，但脑深部或功能区转移手术的发病率普遍低于浅表或无创手术。功能区手术发病率高。因此，原则上，对于位于脑干、丘脑和基底节的脑转移瘤，手术不是首选。

(二）放射治疗

1. WBRT：WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗方法之一，可缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善局部肿瘤控制。WBRT对颅内亚临床病变有一定的控制作用，但由于正常脑组织的剂量限制，颅内病变难以治愈。对于药物控制有效的脑转移患者，应尽量推迟全脑放疗，保留作为挽救性治疗。

WBRT 的适应症：

（1）非小细胞肺癌（）立体定向放射外科（SRS）抢救治疗失败后发生脑转移的患者；

（2）>3处病灶脑转移患者的初始治疗，结合SRS局部剂量增加；（3）脑转移患者颅内转移瘤切除后的辅助治疗；

（4）广泛应用肺癌脑膜转移全脑全脑放疗和鞘内化疗，肺癌脑膜转移全脑和脊髓放疗；

（5）广泛期SCLC脑转移患者无论有无症状或转移病灶数量多少都可以进行WBRT。WBRT通常是脑转移SCLC患者的首选，主要是多发脑转移发生概率高；

（6）既往接受过PCI，后期发生多发脑转移的SCLC患者，可慎重选择WBRT。

随着肺癌脑转移患者生存时间的逐渐延长，WBRT可能引起神经认知障碍，主要表现为短期和长期记忆力下降，降低患者的生活质量，这可能与辐射引起的海马结构损伤。III期临床研究NRG结果显示，WBRT联合美金刚组与WBRT联合美金刚组接受海马保护的颅内中位无进展生存时间和总生存时间无显着差异，但海马保护组无明显差异。统计学上的显着差异。认知障碍发生率比未保护海马组低26%，差异有统计学意义。

SRT：脑转移瘤的 SRT 包括 SRS、分割立体定向放射治疗 (FSRT) 和大分割立体定向放射治疗 (HSRT)。SRS定义为单次剂量或2～5次SRT，具有定位准确、剂量集中、损伤相对较小等优点。

SRT 和 FSRT 治疗的主要适应症：

（1）直径小于4-5cm的单个转移瘤的初始治疗（SCLC除外）；

（2）≤4 个转移灶用于初始治疗；

（3）WBRT 失败后的抢救治疗；

(4）颅内转移瘤切除后的辅助治疗；

（5）既往接受过SRS治疗6个月以上的患者，如果影像学上肿瘤复发而不是坏死，可以再次考虑SRS。

（6）基于 WBRT 的局部剂量加强治疗用于有限的脑膜转移。

对于1~4个病灶的脑转移瘤，单独SRT较单独WBRT具有生存优势，能更好地保留认知功能。对于多发转移灶，单独接受 SRT 治疗的患者颅内远处失败率高于 WBRT。颅内转移的高危因素包括>4个转移灶、未控制的颅外病灶、转移灶体积>6 cm3、原发肿瘤和脑转移诊断<60个月等。高危患者推荐SRT联合WBRT。，否则执行简单的 SRT。

对于大体积病灶（通常>3 cm），单次SRS难以达到良好的局部控制效果，治疗毒性明显增加，推荐FSRT。

由于颅内肿瘤难以完全切除的特点，患者经过简单的手术治疗后容易复发。因此，术后局部调强适形放疗（对于手术面积较大的患者）或FSRT治疗是必要的，特别是对于一般情况良好、颅外疾病控制好的患者预后较好。对于孤立性脑转移患者，包括大体积病灶，术后SRS或FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果，同时58.4%~81%的患者可以免于WBRT。

3.同步剂量增强放疗：对于不适合SRS但仍有较长预期生存时间的患者，可采用WBRT联合同步剂量增强调强放疗（IMRT）治疗转移灶。采用IMRT或螺旋断层放疗实现WBRT联合肿瘤病灶同时增加剂量，疗效优于单独WBRT，WBRT与SRS无统计学差异。

(四）医疗

1. 脑转移患者的化疗：

培美曲塞联合铂类对脑转移患者颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的总生存期（OS）明显长于自然生存期。-01 研究包括接受标准剂量顺铂联合培美曲塞化疗 6 个周期的初始脑转移患者。WBRT 在化疗结束或脑转移进展时进行。脑转移的缓解率（ORR）为41.9%，颅外病变的ORR为34.9%，中位OS​​为7.4个月。

替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪烷化剂，在人体内可转化为活性烷化剂前体，可通过血脑屏障，对脑转移瘤的控制有很好的效果。对于既往接受过WBRT或全身化疗的脑转移患者，可使用替莫唑胺改善DCR，延长OS。但目前报道多为II期临床研究，尚需大规模III期临床研究进一步证实。

2. SCLC 脑转移患者的化疗：

含铂依托泊苷或伊立替康双药方案是小细胞肺癌患者标准一线全身化疗方案，对颅内转移瘤也有一定疗效。建议对于无症状脑转移的广泛期SCLC患者的一线治疗，应首选全身化疗，在全身化疗完成后或脑转移进展时考虑WBRT。

3.分子靶向治疗：靶向治疗是脑转移患者的重要治疗手段。

（1）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）：EGFR-TKI对EGFR敏感突变的晚期患者可以达到更好的客观缓解率。对于脑转移瘤不同的EGFR-颅内缓解程度不同-患者TKI，第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，法替尼和达克替尼的数据较少。第三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼和福美替尼在内的脑转移瘤控制率优于第一代EGFR-TKI。

（2）间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）：目前获批的ALK-TKI包括第一代克唑替尼、第二代艾乐替尼、利替尼和恩沙替尼。与化疗相比，克唑替尼颅内控制率更高。 ALK融合基因阳性脑转移瘤患者，二代ALK-TKI优于克唑替尼，颅内转移瘤控制率更高。

（3）脉冲疗法的目的是通过增加血药浓度来增加颅内药物浓度，从而发挥颅内病变控制的作用。主要用于第一代EGFR-TKI靶向药物。第三代靶向药物可以很好地穿透血脑屏障，目前使用较少。

4. 抗血管生成药物：贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体。接受贝伐单抗治疗的患者颅内病灶的 ORR 和 DCR 优于颅外病灶，脑转移患者的出血风险没有增加。此外，贝伐单抗对放射治疗引起的脑坏死和脑水肿也有一定的疗效。

5.免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1）对肺癌脑转移有效）有一定的治疗作用。

6.鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，增加脑脊液中的药物浓度，从而杀死肿瘤细胞。给药途径包括通过腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗和通过储囊进行脑室内化疗。与腰穿鞘内给药相比，贮液器给药更安全，避免了鞘内注射误将药物注入硬膜外腔的风险；对于血小板减少症患者，可以使用。避免硬膜外和硬膜下血肿。鞘内注射常用的化疗药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、西替帕等，但总体疗效有待进一步确定。

(五）对症治疗

肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高引起的头痛、恶心、呕吐等症状。颅内高压患者属于肿瘤急症。首先，应积极给予脱水和利尿剂治疗，以降低颅内压。可选药物包括甘露醇、甘油果糖和速尿。糖皮质激素，尤其是地塞米松，可以减轻脑水肿，改善脑转移患者的生活质量。二是症状控制，包括抗癫痫和镇痛治疗。由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的脑转移患者癫痫发作的风险，因此一般只用于有癫痫症状的患者，不用于预防目的。

肺癌脑转移的治疗策略

脑转移瘤的治疗策略：EGFR/ALK等基因突变阳性的患者，对1～3个转移灶给予SRT，并给予第三代EGFR-TKI或二代ALK-TKI治疗。对3个以上转移病灶，采用第三代EGFR-TKI或二代ALK-TKI治疗，出现脑部病变或症状明显者给予WBRT。对于驱动基因泛阴性的患者，对1～3个转移灶给予SRT，给予化疗联合抗血管治疗或联合免疫治疗。3个以上转移灶，化疗联合抗血管治疗或联合免疫治疗，脑部症状明显者联合WBRT；WBRT 用于脑损伤的进展。对于孤立性脑内、位置合适、切除容易，肿瘤或其水肿性占位效应严重或引起脑积水的患者，可考虑手术治疗。SCLC脑转移的治疗策略：

小于3个转移灶，化疗或化疗联合免疫治疗，同时WBRT联合转移灶加大剂量治疗；对于3个以上的转移灶，化疗或化疗联合免疫治疗联合全脑放疗。

脑膜转移瘤的治疗策略

(1）根据患者的基因突变情况，应优先选择血脑屏障通透性好的药物进行靶向治疗。

（2）全脑全脊髓放疗疗效不准确。

（3）鞘内化疗的疗效不确定。

（4）酌情考虑胶囊减压或药物注射。

肺癌脑转移是影响患者生活质量和生存的重要因素。肺癌脑转移瘤的治疗需要根据患者的一般情况、肿瘤状态（是否存在寡转移）、遗传状况、肿瘤的数量和大小等因素，采用合适的治疗方法，以达到颅内转移瘤的根治状态。尽可能。患者的症状只是优先考虑还是延迟使用治疗措施的一个因素。对于脑转移患者有有效控制脑转移的药物，应尽量推迟全脑放疗，全脑放疗可作为挽救性治疗。

内容摘自《中国肺癌脑转移瘤治疗指南（2021年版）》，中华肿瘤杂志第43卷第3期，2021年3月。治疗策略部分总结了治疗方法，提出了自己的想法和看法是否根据脑转移的症状选择治疗方式的意见。

徐清华，上海肺科医院放射肿瘤科副主任医师，医学博士，专家门诊（总部）每周二下午和周五上午。