肺癌的常见突变靶点及肿瘤患者如何选择靶向药物治疗

近两年，非小细胞肺癌的治疗发生了很多变化，尤其是靶向药物和免疫治疗领域。所以，对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！

许多晚期肺癌患者依靠几代靶向药物存活超过五年、十年甚至更长。在携带突变肺癌患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定最佳方案是所有临床医生面临的共同挑战，也成为了临床研究的热点。研究领域。小编整理了肺癌常见的突变靶点以及肿瘤患者如何选择靶向药物治疗，供大家参考。

肺癌由两种主要的组织学亚型组成：非小细胞肺癌 () 和小细胞肺癌 (SCLC)。随着医学的发展，可以在分子水平上进一步定义，包括AKT1、ALK、BRAF、EGFR、HER2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、RET、ROS1等突变。其中，具有 EGFR、HER2、ALK、RET 和 ROS1 突变的腺癌在从不吸烟者中的发病率最高。靶向药物也是最多的，而鳞状细胞癌（SCC）的药物较少。较新的药物，如贝伐单抗 () 和培美曲塞 ()，在 SCC 中效果较差，并且未被批准用于此类癌症。因此，与非鳞状细胞癌患者相比，转移性鳞状细胞癌患者的治疗选择较少。

表1：肺癌突变靶点的频率和靶向治疗的可能性

解读肺癌突变靶点及相应的靶向治疗方案

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表皮生长因子

EGFR(、ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶四大家族的成员之一，该通路的激活影响细胞增殖、分化、信号转导、血管生成、抑制细胞凋亡等。

EGFR 特征：

一代靶向药：

目前获批的治疗药物包括第一代靶向药物厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼（我国自主研发）。

二代靶向药物：

第二代不可逆EGFR TKI是阿法替尼和达克替尼。

第三代靶向药物：

第三代EGFR TKI（CO-1686和奥希替尼）选择性更高，临床疗效更好，毒性更小。

靶向治疗：

EGFR (, )：对于具有这两种突变的肺癌患者，最新的 NCCN 指南建议一线治疗使用第一代 EGFR 抑制剂易瑞沙、特罗凯和第二代 EGFR 抑制剂阿法替尼。国产药康马那也被CSCO指南推荐为一线治疗。

EGFR (, , )：对于这 3 个位点突变，推荐使用阿法替尼。但阿法替尼对突变和外显子20插入突变的患者控制效果较差。此外，据报道9291对此类罕见突变也有效，因此也可作为首选药物。

EGFR 20 ins 插入突变：主要发生在亚洲、女性、不吸烟、腺癌人群中。目前没有批准的药物，许多研究正在进行中。有以下治疗方案可供选择：

1.化疗

2.阿法替尼和达克替尼

3.波西替尼和（）

4.阿法替尼 + 西妥昔单抗

5.9291+西妥昔单抗

第一代EGFR抑制剂的耐药性治疗

EGFR 外显子 20 突变：使用第三代 TKI，（奥希替尼），；

MET扩增：联合克唑替尼；

转化为小细胞肺癌：这需要与小细胞肺癌的化疗方案联合治疗，例如 EP 方案。当然，在没有任何靶向药物的情况下，结果化疗是一个重要的途径。目前的计划比较明确，不再重复。

第三代EGFR抑制剂的耐药性治疗

1.经过基因检测，如果突变为反式突变，9291可与易瑞沙或特罗凯联合使用。如果突变为顺式突变，患者可根据自身情况接受化疗或PD1/PDL1免疫治疗。也有针对顺式突变患者的西妥昔单抗联合治疗试验。如果突变丢失，只存在突变，此时可以单独使用第一代TKI药物。

2.基因检测发现MET扩增，可用9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

3.HER2突变基因检测，可以选择阿法替尼。可使用HER2扩增、TDM1或拉帕替尼。

4.基因检测RAS/BRAS突变，可选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉非尼等。

5.检测到突变时，9291与或联用。

6.当检测到Braf突变时，9291可与联用。

7.检测到突变时，9291可与依维莫司等mTOR抑制剂联合使用。

8.当病理检查发现患者已转化为小细胞时，可选择9291联合依托泊苷。此外，新的EGFR药物也在试验中。

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ALK

对于被确定为 ALK 阳性的患者来说是幸运的，因为 ALK 的靶向药物非常有效，并且几乎没有副作用。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然只有5%可用，但有很多靶向药物可供选择，显着增加了治疗的机会。

EML4 和 ALK 分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合使组织能够表达一种新的融合蛋白EML4-ALK，该蛋白可以通过PI3K-AKT、MAPK等途径导致肿瘤发生。

ALK 特点：

靶向治疗：

首选的治疗选择是克唑替尼，它在大脑中不强。如果出现耐药性，可以进行基因检测以检查二次突变，最常见的是突变、ALK 拷贝数增加以及新驱动基因（如 EGFR 和 KRAS 突变）的出现。

耐药后可考虑第二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。

色瑞替尼是用于治疗初治或克唑替尼失败的 ALK 阳性肿瘤的第二代 ALK 抑制剂。其对初治和克唑替尼失败患者的 ORR 分别为 66% 和 55%。近期，美国食品药品监督管理局（Food and Drug ）（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者和克唑替尼失败的非小细胞肺癌患者。

在另一项临床试验中，（艾乐替尼）在 ALK 阳性的初治患者中，ORR 达到了惊人的 93.5%。

是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，能有效抑制ALK突变和EGFR突变。

劳拉替尼是第三代 ALK 靶向药物，旨在克服所有已知的 ALK 抗性突变并通过血脑屏障。可抑制9个对克唑替尼耐药的突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高疗效。同时，劳拉替尼还具有很强的穿透血脑屏障的能力，具有很强的入脑作用，特别适用于对其他ALKs耐药的晚期患者。近期，FDA已批准对既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者进行治疗。

作为新一代的ALK抑制剂，其优势在于：

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ROS1融合

ROS1代表c-ros原癌基因，是一种跨膜受体酪氨酸激酶基因。 ROS1染色体易位可激活ROS1激酶活性。

具有 ROS1 突变的患者更可能是年轻、不吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌占多数。突变体约占总数的 3%。临床研究表明，克唑替尼对 ROS1 阳性有效，ORR 为 56%。 ROS1融合药物有克唑替尼、色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、和DS-。

此外，世界肺癌研究协会（WARC）于2018年9月23-26日在加拿大多伦多召开的第十九届世界肺癌大会新闻发布会上，新药（代号RXDX -101） 为 ROS1 阳性 非小细胞肺癌 () 的 1 期和 2 期临床试验结果非常令人兴奋！

53 名具有可评估反应的患者的反应率为 77.4%，中位反应持续时间为 24.6 个月。值得一提的是，这些患者包括20名（37.7%的入组患者）未治疗和治疗的脑转移患者，缓解率为55%！我们期待这个新药更多的临床数据，期待早日上市。

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BRAF

BRAF 基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的成员。 BRAF可通过磷酸化MEK和激活下游ERK信号通路介导肿瘤发生。

只有1%-3%的非小细胞肺癌有BRAF基因突变，其中50%是BRAF位点突变，更易发生腺癌、女性和不吸烟的患者。

FDA批准达拉非尼（bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，ORR为64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。

此外， 和 用于治疗突变型肺癌患者。威罗非尼的 ORR 为 42%，PFS 为 7.3 个月。达拉非尼单药ORR为33%，DCR为56%。

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MET基因突变

MET是一种酪氨酸激酶受体，其过度激活与肿瘤的发生、发展、预后和转归密切相关。抗凋亡、促进细胞存活、引起肿瘤转移、血管生成和上皮间质转化（EMT）等。

目前针对MET基因异常的药物有很多，临床上广泛使用的是克唑替尼和卡博替尼。 .

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HER-2基因突变

HER-2（又名 EGFR）与 EGFR 一样，是 ErbB 受体家族的四个成员之一。 HER-2是一种增殖驱动因子，其在HER-2中的异常表现为扩增、过表达和突变。 HER-2扩增和HER-2过表达约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。 HER-2突变患者以女性、非吸烟者和腺癌患者居多。

HER2() 突变：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼() 和波奇替尼。在当前的 NCCN 肺癌指南中，T-DM1 被推荐用于 HER2 突变的肺癌。曲妥珠单抗和阿法替尼对HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究仍在进行中，我们只能拭目以待。

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RET基因易位

RET 基因可以与 , , 和其他易位融合。这种现象可发生在1%的腺癌患者身上。但对于年轻、不吸烟的患者，这一几率可能会上升到 7%-17%。

卡博替尼 ( )、凡德他尼 ( )、舒尼替尼 ( ) 和普纳替尼 ( ) 等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准用于其他 RET 阳性肿瘤。非小细胞肺癌的临床试验也如火如荼。此外，瑞戈非尼()和也是RET抑制剂。

NCCN 指南推荐凡德他尼和卡博替尼用于 RET 阳性患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105对RET融合患者的治疗也非常有效！

在具有 RET 融合变异体的患者中，LOXO-292 的总体反应率为 77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率为77%。

根据 MD 发布的新闻稿，选择 BLU-667 进行研究是因为它对 RET 的选择性比其他测试的激酶高 100 倍！并且已被证明可有效阻断与对多种激酶治疗的抗性相关的基因突变！ 患者的 ORR 为 50%！

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KRAS 突变

KRAS 是 RAS 家族的成员。 KRAS 中的突变继续刺激细胞生长并防止细胞死亡，从而导致肿瘤发生。 KRAS 突变患者对 EGFR 抑制剂耐药。 KRAS突变的患者复发和转移的机会更高。因此，具有ras突变的肿瘤更具侵袭性并且预后较差。腺癌、吸烟史和白人种族是 KRAS 突变的危险因素。目前尚无治疗KRAS基因突变晚期非小细胞肺癌的药物，各大公司的研究重点也集中在KRAS的下游通路，如MEK。

在一项随机研究中，口服 MEK 抑制剂 () 与化疗联合用于先前治疗的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其ORR（37%：0%）、PFS（5.3个月：2.1个月）、OS（9.4个月：5.2个月）取得了很大进展。

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NTRK 融合

这两年，除了PD-1，最火的就是期待已久的“治愈”广谱抗癌药，大名鼎鼎的LOXO-101，大家又得知了一个新的突变NTRK融合。

NTRK基因编码高亲和力神经生长因子受体（TRKA），促进细胞分化。据报道，在没有其他已知癌基因突变的患者中，约 3% 的患者的肿瘤中发现了基因融合。

在 2018 年世界肺癌大会上，初步分析组 55 名接受治疗的 TRK 融合非小细胞肺癌患者中的 4 名患者的详细资料和随访情况。

患者每天两次口服 mg (BID)，直到疾病进展或缺乏临床益处。

结果

在接受 治疗的 4 名 NTRK 基因融合患者中，有 3 名具有持续反应（范围从 8.21 到 >20.27 个月）

一位 45 岁的姐姐被诊断出患有 IV 期腺癌、肝脏和纵隔转移以及之前接受过铂类和培美曲塞治疗的肥大性骨关节病 (HOA) 症状。

基因检测发现，NTRK 融合基因，每天两次接受 mg，产生快速反应，在第 1 周期（研究第 8 天）表现出 HOA 症状，咳嗽和疲劳改善，在第 3 周期完全没有咳嗽。第 54 天出现部分反应。反应持续时间 > 12.88 个月。

一位77岁的老妇人患有IV期非小细胞肺癌，我们可以看到她的肺部充满了病变，而且她有肝和脑转移，可以说非常非常先进，

乳腺癌史；

既往症状包括厌食、乏力、咳嗽、高脂血症；

ECOG 1；

无需手术、放疗或化疗。

开始 100 mg BID 并继续治疗，

第 3 周期开始：

靶肺病灶已达到缓解，前后影像清晰可见，病灶明显缩小，

脑转移瘤缩小了 95%！

初始，2018 年 6 月周期 2018 年 8 月 3 日

因此，只要你经过基因检测，就有

，或者基因融合，理论上是合适的！不出意外，据官网消息，这款药将于11月26日上市，欢迎大家！

融合基因的检测一般需要使用二代基因检测技术。需要注意的是，NTRK基因的突变与其他基因融合，不是随机点突变。

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放大

是一种受体型酪氨酸激酶，通过 MAPK 和 PI3K 途径介导肿瘤发生。这种突变在13%-25%的肺鳞状细胞癌中可检测到，在肺腺癌中很少见。

吸烟史是突变的危险因素。由于报告的结论不一致，突变的预后影响仍然未知。使用 FGFR 抑制剂治疗肺鳞状细胞癌才刚刚开始。一项初步研究的数据显示，用（一种广泛的 FGFR 抑制剂）治疗的阳性鳞状细胞癌的反应率为 11.7%。

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DDR2

DDR2 是一种酪氨酸激酶受体，仅由胶原蛋白激活，但不被肽生长因子激活，可促进细胞迁移、增殖和存活。 DDR2突变存在于4%-5%的肺鳞状细胞癌中。

达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，已用于治疗慢性粒细胞白血病。最新研究发现，达沙替尼对治疗DDR2突变肺鳞状细胞癌合并慢性粒细胞白血病有效。达沙替尼治疗DDR2突变肺鳞癌的临床研究仍在进行中。

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PI3K信号通路异常

PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。 AKT1基因功能的扩增和PTEN基因功能的丧失可引起PI3K信号通路的改变。

据报道，扩增和突变分别占非小细胞肺癌的 37% 和 9%。突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。是一种I型PI3K抑制剂。

结论

目前，我们有很多治疗选择。肿瘤学家可以更精确地选择疗效更好、耐受性更好的疗法，这对患者来说是一个福音。越来越多的肺癌患者将在科学和精准医学的指导下，合理轮换用药。延长生存期，与肿瘤长期生存，将肺癌转为慢性病的梦想已成为现实。

对于肺癌患者，早期基因检测是必要的。有助于选择化疗（这将是大多数患者的选择）和靶向治疗。还需要免疫组化研究来了解PD-L1水平等，当然要找到基因靶点，还需要对靶点和TMB进行综合分析。 NCCN指南明确建议肺癌患者进行全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是EGFR/ALK等个别常见靶点。

我们生活在一个充满奇迹的时代，医疗技术的飞速发展给人类带来了新的希望。

曾几何时，癌症是一种无法治愈的疾病。然而，随着抗癌手段的不断更新，特别是分子靶向药物等新一代治疗手段的出现，人类彻底战胜癌症的那一天已经不再遥不可及。让我们一起见证这一天！