常见抗肿瘤药的心脏毒性为2%～3%

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随着肿瘤早期诊断和治疗技术的不断进步，肿瘤患者的生存期显着延长，但抗肿瘤药物引起的心脏毒性已成为肿瘤长期生存者的第二大死因[1]。

美国心脏审查委员会（R 和 CREC）将抗肿瘤药物的心脏毒性定义如下。

( 1) 心肌病，全身功能或室间隔运动显着降低，左心室射血分数（左，LVEF）降低；

( 2)充血性心力衰竭 ( , CHF) 相关症状；

(3)第三心音奔腾节律、心动过速等CHF相关体征；(4)LVEF较基线下降≥5%，绝对值<55%，有CHF症状或体征；或LVEF下降≥10%且绝对值<55%，无任何症状或体征，有上述之一即可诊断[2]。

研究表明，抗肿瘤药物的心脏毒性发生率为2%～3%，有研究表明发生率高达26%[3]。

为此，本文就临床常用抗肿瘤药物心脏毒性的研究进展进行综述，以期早发现早治疗，改善患者远期预后。

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常见抗肿瘤药物的心脏毒性

1.1 蒽环类药物

蒽环类药物是目前最常见的引起心脏毒性的药物。调查显示，33% 的癌症幸存者死于心脏并发症，其中 51% 使用过蒽环类药物[4]。

蒽环类药物的心脏毒性机制主要有氧自由基损伤学说和铁离子代谢紊乱学说。心脏毒性可能是急性的、慢性的或延迟的，取决于累积剂量和给药时间。

急性心脏毒性发生在给药后数小时或数日内，主要表现为心律失常，很少表现为心包炎和急性左心衰竭；给药后1年内发生慢性心脏毒性，表现为左心功能不全，最终发展为心力衰竭；服药数年后出现迟发性心脏毒性，表现为心力衰竭、心肌病、心律失常等。

如果阿霉素累积剂量超过/m2，心脏毒性发生率>26%，主要表现为左心功能不全和心力衰竭。

当表柔比星累积量超过900 mg/m2时，心衰发生率最高为11.4%[5]。

1.2 烷化剂

烷化剂的心脏毒性常表现为无症状的心包积液、心肌炎、心功能不全和心律失常。毒性程度与药物剂量有关，如大剂量环磷酰胺（120-200 mg/kg）可引起心律失常、心包炎、CHF等[6]。

机制可能是高浓度的药物代谢物直接导致心肌细胞损伤。

1.3铂金属络合物药物

铂类药物的心脏毒性常表现为心律失常、束支传导阻滞、急性心肌缺血、高血压、CHF等。

短期治疗可显着延长QT间期，增加恶性心律失常风险[7]。

长期慢性损伤常表现为左心室肥厚和缺血性心肌病。

动物实验表明，顺铂可引起心肌缺血，因为它可以显着降低冠状动脉血流量和心率，增加左心室收缩压和最大收缩率[8]。

1.4 种抗代谢物

氟尿嘧啶类药物的心脏毒性仅次于蒽环类药物，最常见的表现为胸痛、心律失常、无症状心电图改变，偶见心肌炎、心力衰竭，严重者可出现心源性休克和猝死。

发生可能与药物性冠状动脉痉挛、药物对血管内皮细胞的直接损伤、心脏毒性代谢物对心肌细胞的直接损伤有关[9]。

研究表明，5-氟尿嘧啶 ( , 5-FU) 与卡培他滨之间的心脏毒性总体发生率为 30.6%，其中 5-FU 为 25%，卡培他滨为 33.48% [10]。

其他文献报道5-FU心脏毒性的发生率为1.2%～18%，病死率小于8%。研究间心脏毒性发生率的差异可能与心脏毒性的定义、样本量和基础疾病有关[9]。

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1.5 抗细胞微管

这些药物的心脏毒性常表现为心律失常，少数发生血栓、心肌缺血、CHF、心肌梗塞。

使用紫杉醇的患者约有30%出现无症状性心动过缓[11]，还可能出现传导阻滞和室性心律失常，停药后可恢复正常。

应用多西他赛后偶有低血压、窦性心动过速、心悸。

目前机制尚不明确，可能与释放大量组胺，干扰心脏的电传导功能有关。此外，依托泊苷等长春碱类药物的主要不良反应以胃肠道和骨髓抑制为主，偶见低血压、心悸等。

1.6 种靶向药物

曲妥珠单抗是治疗Her-2过表达的乳腺癌和胃癌的代表药物。心脏毒性是主要不良反应，多表现为无症状的LVEF下降，少数表现为CHF。

大约 80% 的患者在停药或抗心力衰竭治疗后心功能有所改善 [12]。

等 [13] 表明曲妥珠单抗心脏毒性的发生率为 20%，而仅针对乳腺癌患者进行的一项研究表明发生率为 10% [14]。

一项对58例近期女性乳腺癌患者的荟萃分析显示，曲妥珠单抗心脏毒性的发生率与用药时间、紫杉醇联合蒽环类化疗组、高龄曲妥珠单抗组的发病率呈正相关且合并代谢基础疾病组高于单独使用曲妥珠单抗组[15]。

贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）重组单克隆抗体，其心脏毒性主要包括高血压、CHF和少数心肌梗死。

高血压是最常见的心脏毒性反应，可发生在治疗过程的任何阶段，且与剂量有关，总体发生率为 4% 至 35% [16]。

舒尼替尼和安罗替尼是VEGF酪氨酸激酶抑制剂（VEGF，VEGF-TKI）的代表药物，其常见的心脏毒性也表现为高血压和CHF，少数可出现恶性心律失常的QT间期延长。

CHF发生率高，但作用可逆，停药及对症治疗后可好转。该机制可能与非选择性抑制VEGF通路及众多下游靶点有关。

一项安罗替尼治疗非小细胞肺癌的临床试验研究显示，55%的患者出现高血压，3-4级高血压的发生率为10%[17]。厄洛替尼、吉非替尼等小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的心脏毒性报道较少。

厄洛替尼与吉西他滨合用可引起胸痛并增加患血管疾病的风险。

1.7 种免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂 ( , ICIs) 通过刺激或增强免疫反应来达到抗肿瘤目标。

ICI 心脏毒性通常表现为非特异性症状，如疲劳、胸痛和心律失常。心肌炎是最常见和致命的。

机制尚不明确，近期研究发现可能与心脏和肿瘤中相同的T细胞识别抗原有关[18]。

研究表明，使用 ICI 后心肌炎的发生率存在差异。有研究显示发病率<0.02%，也有研究显示发病率接近1%，联合治疗心肌炎发生率明显高于单药治疗[19]。

ICI治疗后发生心肌炎的时间也存在差异。一项研究表明，平均时间为治疗后34天，81%发生在治疗后3个月内[20]。

另一项对 101 例重症心肌炎的研究表明[21]，重症心肌炎的中位时间为 27 天，最短为 5 天，病死率为 46%。

研究还显示，程序性细胞死亡受体-1（细胞-1，PD-1)抑制剂组的病死率为36%，而联合易普利姆玛的病死率更高。 67% [21]。

除心肌炎外，另有文献报道1例患者右束支传导阻滞治疗后心电图明显异常，随后进展为持续性室性心动过速，心肌损伤标志物水平异常。

非心肌炎相关的心脏毒性还包括心包炎、心包填塞和类菌核综合征 [22]。

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抗肿瘤药物心脏毒性的监测与风险评估

心电图、左室射血分数、脑利钠肽、肌钙蛋白检测都是评价心脏功能的重要方法，其中持续检测左心室功能最为重要[23]。

心血管危险因素评估有助于识别高危患者，筛选出具有亚临床心脏毒性的患者，从而降低心脏毒性的发生率。

蒽环类药物心脏毒性最重要的危险因素是药物的累积剂量。

阿霉素 400 mg/m2 时心力衰竭的风险为 3% 至 5%，550 mg/m2 时为 7% 至 26%，700 mg/m2 时增加至 18% 至 48% [二十四] .

因此，对于接受蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗的患者，治疗后应每 2 年评估一次心功能。

其他危险因素包括给药途径、药物类型、联合用药、心血管基础疾病、纵隔放疗史、年龄、吸烟等。

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抗肿瘤药物心脏毒性的防治

3.1 优化方案

控制药物剂量，如阿霉素累积剂量

改变给药途径，如连续静脉滴注阿霉素96小时，其心脏毒性明显低于静脉推注，且不影响疗效[25]。

改变药物类型，例如脂质体多柔比星，可有效降低心脏毒性。联合治疗，如紫杉醇联合曲妥珠单抗，可加重心肌损伤；使用顺铂等可引起QT间期延长和室性心律失常的药物时，应限制昂丹司琼。

3.2 其他心血管药物

卡维地洛是一种具有抗氧化特性的 β 受体阻滞剂。

研究表明，蒽环类药物与卡维地洛治疗 6 个月后，LVEF 水平基本保持不变，而安慰剂组的 LVEF 水平下降 [26]。

预防性使用阿托伐他汀、培哚普利和比索洛尔也可以预防和治疗蒽环类药物引起的 LVEF 下降 [27]。

加入磷酸肌酸可降低心脏毒性的发生率，有效降低蒽环类药物的作用[28]。

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3.3 激素和免疫抑制剂

激素治疗是 ICI 诱发的心肌炎的核心治疗方案。目前对于1-2级心肌炎是否停药尚未达成共识。

对于 3 级心肌炎，建议永久停用 ICI 并使用甲基强的松龙/强的松。

对于 4 级，必须永久停用 ICI，并需要大剂量激素脉冲治疗。其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯和他克莫司可用于反应较差的患者[29]。

综上所述，从最早的细胞毒药物到近期发展迅速的靶向药物，抗肿瘤药物的心脏毒性严重影响患者的生活质量和预后。

肿瘤心脏病学是一个受到越来越多关注的跨学科领域。

如何更有效地控制肿瘤并预防其副作用，以平衡肿瘤治疗的风险和收益，成为需要进一步探索的重要研究课题。

参考文献

详见《中国老年多器官疾病杂志》2019年7月28日第18卷第7期