EGFR抑制剂耐药的EGFR突变型患者接受奥希替尼+贝伐单抗治疗

根据最新一期《美国医学会杂志》发表的最新中期结果，发生 EGFR 抑制剂耐药的 EGFR 突变患者接受奥希替尼联合贝伐单抗治疗与单用奥希替尼相比，缓解率显着提高，但无进展无统计学意义改善生存。

突变是对第二代EGFR抑制剂最常见的耐药类型，也是第三代EGFR抑制剂奥希替尼最重要的适应症之一。第二代EGFR抑制剂厄洛替尼与抗血管生成抑制剂雷莫芦单抗联用，疗效取得重大突破，成为一线治疗方案。考虑到这一点，使用奥希替尼联合贝伐单抗提高患者生存率的临床试验受到关注。

领先的反应率，但无进展生存期没有改善

研究共纳入 87 例患者，均为晚期肺腺癌患者，均接受过上一代 EGFR 抑制剂（不包括第三代 EGFR 抑制剂），出现疾病进展并出现 EGFR 耐药突变。

其中，81名患者参加了II期试验，比较了奥希替尼单药和奥希替尼+贝伐单抗联合方案的疗效。

缓解率：68% vs 54%

缓解率方面，接受奥希替尼+贝伐单抗治疗的患者总体缓解率达到68%，明显超过奥希替尼单药治疗的54%。

这意味着贝伐单抗的加入使更多的患者对治疗方案产生反应。更多患者的病灶缩小超过 30% 的阈值，也就是说，更多的患者可以从治疗中受益。

无进展生存期：9.4 个月 vs 13.5 个月

但就生存而言，联合方案并未显示出同样显着的优势。奥希替尼+贝伐单抗治疗的患者中位无进展生存期为9.4个月，而奥希替尼单药治疗的中位无进展生存期达到13.5个月。

尽管更多的患者对联合治疗有反应，但这种反应的持久性显然不能令人满意。根据图形分析，接受联合治疗的患者在治疗早期 6 个月时的无进展生存期与奥希替尼单药治疗没有显着差异，但在治疗 6 至 12 个月之间迅速下降。

治疗失败时间：8.4 个月 vs 11.2 个月

联合治疗至治疗失败的中位时间为 8.4 个月，也短于单独使用奥希替尼的 11.2 个月。

更短的治疗失败时间意味着虽然接受奥希替尼+贝伐单抗的患者临床缓解的比例更高，但这种部分缓解并不够持久。

总生存期：未达到 vs 22.1 个月

在总生存期方面，两种治疗方案的中位无进展生存期几乎没有差异。奥希替尼单药治疗的中位总生存期为22.1个月，奥希替尼+贝伐单抗联合方案的中位总生存期尚未达到。

虽然数据差别不大，但从现有影像分析来看，联合治疗方案带来的总体生存数据有望超过奥希替尼单药治疗。

是更多人受益还是受益者寿命更长？

目前，奥希替尼是最具代表性的第三代EGFR抑制剂，初步试验中位无进展生存期约为10个月。考虑到奥希替尼单药治疗的耐受性，必须采用新的治疗策略来延缓耐药性的进展。

奥希替尼+贝伐单抗并不是“靶向+抗血管”的第一次尝试。早在知名试验中，研究人员就已成功尝试厄洛替尼+雷莫芦单抗的联合方案，取得了无进展生存期和总生存期的显着改善。这项研究的结果为 FDA 批准厄洛替尼和雷莫芦单抗联合作为患者一线治疗的替代方案提供了依据。

本次奥希替尼+贝伐单抗的临床试验遵循了试验设计，希望通过添加抗血管生成药物来提高奥希替尼对耐药突变患者的疗效。

然而，试验的结果有点两面性。联合治疗方案的缓解率较高，但无进展生存期没有突破，这是最重要的评价标准之一。尽管如此，根据对现有临床研究数据的分析，联合治疗方案有可能实现更长的总生存期。

根据以往研究的风险比计算，研究人员预测，奥希替尼+贝伐单抗联合治疗与奥希替尼单药治疗相比，可使患者的无进展生存期延长约7.4个月，但实际试验结果遥不可及。无论是让更多人受益，还是让受益者获得更长的无进展生存期或更长的总生存期，或者如何同时改善这些数据，都是联合方案试验中应该考虑的重要问题。

目前临床上还有其他类型的奥希替尼联合治疗研究。

根据试验等结果，EGFR抑制剂联合化疗也提高了患者的生存率。通常情况下，我们在患者的二线治疗中使用化疗，现在的新思路是在EGFR抑制剂治疗方案中加入化疗。该方案曾为第一代EGFR耐药患者带来无进展生存期和总生存期的改善。基于这种思路，目前的试验是比较奥希替尼和奥希替尼+化疗方案的疗效。

联合方案和新药开发：解决耐药性的两种方法

研究奥希替尼联合方案的主要目的是延长患者受益或无进展生存期，延缓出现耐药或疾病进展的时间。目前，临床上应对耐药性最主流的思路仍然是开发针对耐药性突变的下一代药物。

第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型是//和//三重突变，约占20%~40%。市场上现有的药物对此类患者的治疗无效。

能够抑制这些突变体的靶向药物被称为第四代EGFR抑制剂，目前处于临床前研究阶段。此前，第一个真正上市的第四代EGFR抑制剂是我国正大天庆药业自主研发的TQB-3804。临床上还有一定的距离。

BLU-945也是正在开发的第四代EGFR抑制剂药物。对各种/功法突变有良好的抑制作用。在临床前研究和小鼠实验中取得了明显的效果。.

此外，联合用药的理念也受到广泛关注。该研究是针对奥希替尼耐药后患者的高度个体化研究项目，潜力巨大。

在该研究中，对所有接受奥希替尼耐药的患者进行了重新活检，并根据活检结果进行了治疗。例如，如果部分患者对MET扩增产生耐药性，那么他们将接受奥希替尼+沃利替尼（一种MET抑制剂）方案；一些患者有 EGFR 突变，然后他们将接受奥希替尼。奥希替尼+吉非替尼治疗；具有 RET 融合突变的患者将接受奥希替尼 + (,, LOXO-292）.

这是一项真正个性化的研究，方案并不复杂，但可以应用于每个患者个体不同的抵抗机制。我们非常期待这项研究的结果。

可以肯定地说，这种个性化的治疗理念必将成为未来研究的重要方向。