我国小细胞肺癌进入免疫治疗新时代，联合EP方案化疗

时间：2022.04.25作者： 浏览次数：371

2020年2月11日，成为国内第二个获批的PD-L1抑制剂。阿特利珠()，商品名太生芪()，俗称T药。是罗氏旗下的重磅创新肿瘤免疫治疗药物，也是30多年来第一个被证明为小细胞肺癌患者带来明显生存获益的创新药物。治疗的新时代。上海嘉会国际医院肿瘤中心-肿瘤科蒋经纬

获批适应症为：联合EP方案化疗[依托泊苷和卡铂]一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。该适应症的批准是基于133研究的结果，该研究是一项III期随机双盲安慰剂对照临床研究，旨在评估在EP方案中添加【依托泊苷+卡铂】单克隆抗体能否带来生存对广泛期小细胞肺癌患者有益。研究结果表明，加用免疫疗法可将患者的中位总生存期延长2个月。

133 项研究：

1.研究背景：广泛期小细胞肺癌一线治疗方案主要为EP方案【依托泊苷+顺铂/卡铂】，有效率60-65%，中位生存期约10个月。近30年来，除了IP方案[伊立替康+顺铂/卡铂]在广泛期小细胞肺癌一线治疗中与EP方案同样有效外，并无新进展。小细胞肺癌具有较高的突变负担（TMB），免疫疗法在理论上是有效的。

2. 研究设计：病理或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌，未经治疗的患者，随机1:1接受EP方案+，或EP方案+安慰剂，EP方案为：依托泊苷/m2体表第1-3天面积，第1天卡铂AUC 5，第1天，每3周一次，共4次；之后，使用或安慰剂维持治疗直至不耐受或疾病进展，主要终点为总生存期（OS）。

3.研究结果：联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有201和202例患者。组的中位总生存期比安慰剂组长 2 个月（12.3 个月 vs 10.3 个月）。所有亚组均表明，组优于安慰剂组，包括 TMB 高和低（根据 10 mut/Mb 和 16 mut/Mb 两个阈值）。该研究并未探讨 PD-L1 表达在疗效方面的预测作用。两组的客观反应率相似（60.2% vs 64.4%）。两组的不良事件相当，主要来自化疗。组和安慰剂组的 3-4 级不良反应分别为 56.6% 和 56.1%。5级不良反应均1.5%。两组免疫相关不良反应分别为：39.9% VS 24.5%（组VS安慰剂组）。主要的免疫相关不良反应是皮疹和甲状腺功能减退。

基于133研究结果，美国FDA于2019.3.18批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。

在其他肿瘤中的主要临床研究证据：

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1.非鳞状非小细胞肺癌：

联合标准化疗方案一线治疗非鳞状非小细胞肺癌----研究（III期RCT）：评价标准双药化疗方案加贝伐单抗靶向治疗方案中加用，或者代替贝伐单抗是否更有利。该研究包括未经治疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者（包括EGFR和ALK突变阳性患者），随机分配接受联合BCP方案（ABCP）VS ACP方案（）珠+紫杉醇+卡铂） VS BCP 方案（贝伐单抗 + 紫杉醇 + 卡铂），化疗 4-6 个周期，然后用 + 或或治疗维持。ABCP VS BCP 程序结果：主要终点是驱动基因突变阴性患者和高效 T 细胞患者的无进展生存期 (FPS)，以及驱动基因阴性患者的总生存期 (OS)。ABCP 组的上述终点优于 BCP 组（8.3 个月 vs 6.8 个月，11.3 个月 vs 6.8 个月，1< @9.2 月 VS 14.7 月）。在EGFR/ALK基因突变亚组、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞低表达、KRAS基因突变等亚组的PFS中，ABCP组优于BCP组。在驱动基因阴性的患者中，ABCP 4 药联合组的客观缓解率显着高于标准 BCP 组（63.5% vs 48%）。根据这项研究的结果，

2.非小细胞肺癌

（1）PD-L1高表达非小细胞肺癌一线单药治疗----110研究：本研究是一项随机、开放标签的III期临床研究，与铂类和联合与培美曲塞（非鳞状细胞癌）/吉西他滨（鳞状细胞癌）]，单药治疗晚期患者一线治疗的疗效和安全性。本研究共招募了572名新治疗患者。携带 ALK 或 EGFR 基因突变，按 1：1 的比例分为两组，该研究的中期分析结果在 2019 年 ESMO 会议上报告，研究结果显示，一线单药治疗晚期非-小细胞肺癌，在高 PD-L1 表达 (TC3/IC3-WT) 的患者中，中位总生存期为 7.比化疗长 1 个月（20.2 VS 13.1 个月，p=0.0106）；患者的中位总生存期在数值上也显着中度 PD-L1 表达（TC2/3 或 IC2/3-WT）比单独化疗更长（18.2 VS 14.9 月，p=0.717）@ >，中间阶段差异没有达到统计学意义。PD-L1低表达亚组还需要继续等待最终分析结果。上述基因研究结果：2020年2月18日，美国FDA宣布优先扩大的适应症，即作为PD-L1高表达和野生型EGFR/ALK的非小细胞肺癌的一线治疗药物。FDA将于今年6月公布审查结果。

在鳞状细胞亚组和非鳞状细胞亚组中，免疫治疗都有生存获益。治疗 PFS 显着延长）和 ORR 相似，但免疫治疗组的中位持续时间明显长于化疗组（16.3m VS 6.2m）。PD-1、效应T细胞，γ干扰素通路的基因表达被认为与免疫治疗的疗效有关。在 85 名 EGFR 突变患者（10%）的亚组中，两组的总生存期无显着差异。客观缓解率在PD-L1高表达组，免疫治疗达到31%，明显高于化疗组，而低表达组为8%，与化疗组相似。

3. 肝癌

联合贝伐单抗一线治疗肝癌----150例研究：本研究为III期随机对照研究，共纳入501例局部晚期或转移性不可切除的肝细胞癌患者。以2:1的比例，患者被随机分配接受联合贝伐单抗（俗称A+T方案）或索拉非尼单药组，旨在评估A+T方案是否可以延长患者的无病进展生存期和总生存期。研究结果提示A+T方案较单用索拉非尼显着延长肝癌患者的无进展生存期和总生存期（6.8个月VS4.3个月，未达到VS 13.@ >2 个月），A+T 组的客观缓解率也显着高于索拉非尼组（27% vs 12%）。基于本研究结果，阿特珠单抗联合贝伐单抗有望成为肝癌一线治疗的新标准。

4. 肾癌

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联合贝伐单抗一线治疗晚期肾癌-----151研究，一项III期随机对照多中心临床研究，旨在评估阿特珠单抗和贝伐单抗联合治疗（俗称A+T方案） ) ) 肾癌的一线治疗是否优于舒尼替尼单药治疗。该研究包括未经治疗的局部不可切除或转移性肾细胞癌，包括透明细胞癌和肉瘤样癌。患者被随机分配接受阿特珠单抗联合贝伐单抗和舒尼替尼单药治疗。两组分别包括 454 和 461 名患者。主要发现之一是肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性 PD-L1。加贝伐单抗组患者的PFS明显长于舒尼替尼组（11.2个月vs7.7个月）。另一个主要终点，即 ITT 人群（意向治疗分析组，相当于总体人群）的总生存期，在中期分析中未达到主要终点，有待最终结果。加贝伐单抗组的客观缓解率高于舒尼替尼组（43% vs 35%）。在本研究的亚组分析中，包括不同的风险分层、结节癌、肝转移和既往肾切除术，PFS 支持 + 贝伐单抗更好。相当于总人口），在中期分析中未达到主要终点，有待最终结果。加贝伐单抗组的客观缓解率高于舒尼替尼组（43% vs 35%）。在本研究的亚组分析中，包括不同的风险分层、结节癌、肝转移和既往肾切除术，PFS 支持 + 贝伐单抗更好。相当于总人口），在中期分析中未达到主要终点，有待最终结果。加贝伐单抗组的客观缓解率高于舒尼替尼组（43% vs 35%）。在本研究的亚组分析中，包括不同的风险分层、结节癌、肝转移和既往肾切除术，PFS 支持 + 贝伐单抗更好。

5. 尿路上皮癌：

（1）铂类不耐受尿路上皮癌的一线治疗----- 210，一项II期单臂多中心临床研究，该研究的第一组队列包括119例对局部晚期或不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌铂类化疗，单药治疗客观缓解率为23%，其中完全缓解率为9%。根据该研究结果，美国FDA发布了2017. 4.17日，获批一线治疗不能耐受铂类化疗的局部晚期及转移性尿路上皮癌。

（2）尿路上皮癌二线治疗-----210研究，本研究的另一个队列，包括310例对一线铂类化疗耐药的尿路上皮癌患者。主要终点是一个客观反应率为15%，其中完全反应率为5%。根据该研究结果，美国FDA于201年18日批准用于二线铂类耐药尿路上皮癌6.5. 治疗。

6. 乳腺癌：

一线联合白蛋白结合型紫杉醇治疗三阴性乳腺癌----研究，一项III期随机对照研究，评估联合白蛋白结合型紫杉醇是否优于单独的白蛋白结合型紫杉醇更有效。每组包括 451 例未经治疗的转移性三阴性乳腺癌。PD-L1 表达阳性人群和 ITT 人群（相当于整个入院人群）的主要终点，联合 nab- 的疾病无进展生存期显着延长（7.5 个月 vs. < @5.10 月，7.2 月 VS 5.5 月）。

参考：

[1]。Horn, L., et al., -Line plus in - -Cell Lung。N Engl J Med, 2018. 379(23): p. 2220-2229.

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