口服吉非替尼治疗化疗失败的晚期的临床随机对照试验研究

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展综述。肺癌是所有癌症中死亡率最高的。其中，非小细胞肺癌约占所有确诊病例的1例。大多数无法通过手术治疗的患者也经常复发[ ]。许多随机对照试验的结果表明，接受铂类化疗的患者晚期一般生活质量较低，中位生存期不到1个月，少数患者生存期超过2年。尽管研究人员对不同的化疗方案进行了多项研究，但全身化疗的益处似乎已经达到了一个平台期，强化方案只会增加细胞毒性，而在提高疗效和改善患者生活质量方面没有益处。因此，需要一种新的治疗方法来打破这种局面。目前，表皮生长因子受体通路靶向治疗是研究较多的方法之一。该通路有两种抑制性受体通道，即单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。本文将对吉非替尼治疗进行回顾性分析。靶向治疗家族的成员。由原癌基因编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体家族包括。它们位于细胞膜上，具有大致相同的结构，由细胞质中的一个膜外配体结合区、一个跨膜区和一个含有酪氨酸激酶的区域组成。当配体与受体胞外结构域结合时，被激活形成同源或异源二聚体形式，导致胞内结构域被激活形成酪氨酸自磷酸化，导致下游信号通路激活，导致细胞增殖异常分化和抑制细胞凋亡。和血管生成 [ .

靶向治疗药物包括两类，一类是通过阻断细胞外配体结合域来抑制激活的单克隆抗体，另一类是抑制细胞膜中酪氨酸激酶域激活的小分子。阻断信号通路。有两种低分子药物用于治疗晚期三线治疗。几项经典的临床随机对照试验研究了吉非替尼的安全性和有效性。探讨每日一次口服吉非替尼治疗晚期化疗失败患者的疗效。根据口服吉非替尼的剂量将患者随机分为两组。主要评价吉非替尼的缓解率和安全性肿瘤缓解率，疾病控制率分别为中位疾病无进展生存时间为月，中位生存时间分别为月。大多数不良反应发生在治疗后1个月内。最常见的是皮疹、腹泻和转氨酶升高。间质性肺病病例。主要观察结果是疾病相关症状缓解率。结果表明，症状缓解率分别为每月不良反应发生率。那些症状改善的人比那些没有改善的人多活了 3 个月。这两项研究的结果表明，吉非替尼可作为铂类化疗失败的晚期患者的二线或三线治疗。毒性较轻，是吉非替尼的最佳剂量。增加剂量不会增加疗效，但会增加毒性。结果表明，吉非替尼在治疗患者的最佳支持治疗方面并不比安慰剂更有效。该试验分别将患者随机分配到吉非替尼和安慰剂组数月和数月。尽管吉非替尼未能延长接受治疗的患者的生存期，并且在美国不再开具处方，但该药物仍在许多其他国家/地区使用。

许多研究根据临床和分子特征将接受治疗的患者分为亚组。亚组分析表明，临床获益率可能与患者的临床和分子特征有关。试验[虽然吉非替尼组总体结果呈阴性，亚组分析结果发现，两组亚洲人群均为非吸烟者和吸烟者分别为月和月，腺癌组分别为月和月。建议吉非替尼治疗的主要人群可能是亚洲、不吸烟、腺癌和女性患者。除腺癌外，细支气管肺泡细胞癌也被证明对吉非替尼敏感[]。研究表明，皮疹也与服用它的患者的反应有关[ ]。尽管试验结果显示不同亚组患者的肿瘤反应率不同，但并未显示出在亚组患者中的生存优势。上述临床特性对预后的贡献仍在讨论中。吉非替尼反应的分子标记 与反应相关的分子标记之一是特异性突变。已知基因的酪氨酸激酶区域中的外显子突变可增强酪氨酸激酶活性。在外显子中发现了许多框内缺失。突变占此类突变的总数。外显子置换突变是报道最多的一种。它们导致亮氨酸和精氨酸取代。这种突变的总数是。台湾的一项研究报告了患者的外显子突变。该研究检查了吉非替尼初治和吉非替尼治疗患者的序列，发现腺癌患者的腺癌突变发生率为 10%。示例突变突变是最常见的。其他突变包括外显子错义突变和外显子框内插入。

在接受吉非替尼的患者中报告。一名具有肿瘤反应的患者显示出突变，而没有肿瘤反应的患者均未显示出突变。一项类似的患者研究 [在日本取样的 10 名肿瘤患者中有 1 名] 发现了突变，而来自美国的 10 个样本中有 1 个仅发现了 12 个突变。突变与已知的临床反应标志物相关，因为它们在女性、亚洲种族和腺癌患者中更为普遍。突变通常与细胞系中的基因扩增有关。它是迄今为止发现的药物敏感性最高的细胞系之一。它包含该细胞系中的突变，并且该基因可以增殖]。已显示与高灵敏度相关的分子标记包括基因突变和扩增。研究表明，基因扩增患者对吉非替尼的反应率高于基因拷贝数正常的患者。此外，许多研究还发现了抑制的分子标记。在重度吸烟者的常见难治性肿瘤中发现了与吉非替尼抑制相关的基因突变、外显子、氨基酸密码子和替代突变，但没有一种肿瘤对[]敏感。因此，该基因的突变似乎标志着外显子区域对密码子缺乏反应。密码子的突变也与抑制有关。这种突变可导致苏氨酸-蛋氨酸取代。在外显子中发现了另一种抑制突变。吉非替尼治疗很常见。在台湾进行的单药人群临床试验和其他一线吉非替尼单药研究主要研究了吉非替尼的疗效和毒性。包括患者的一年生存率，并报告皮肤毒性、腹泻和指甲毒性。纳入日本初治患者 研究结果包括日本患者 初治患者报告皮肤和胃肠道毒性的一年生存期 吉非替尼作为一线治疗在德国的阶段试验 未筛选的晚期患者 可评估 患者的周中。

上述前三期试验在亚洲人群中进行，第四期试验在高加索人群中进行，这可能解释了不同的反应率和毒性。 — 一项瑞士多中心试验，在接受吉西他滨顺铂而不是吉非替尼治疗的未接受化疗的晚期疾病患者中进行吉非替尼多中心试验，这些患者在吉非替尼治疗 1 周后表现出数月不吸烟和突变的进展性疾病患者的疾病控制率和生存期优于整体患者。吉非替尼在特定人群中的疗效仍有待临床试验进一步证明。在日本进行的 1 期随机对照试验包括 12 名接受过治疗的患者，随机分为两组接受吉非替尼和一组接受多西紫杉醇，显着优于紫杉醇组，两组的总生存期和疾病控制率无差异，表明吉非替尼对于之前接受过治疗的相同患者仍然是一种有效的治疗方法。另一项类似的多中心随机对照试验[分别包含每月和半年生存率的两组，对治疗的抵抗力更强。纳入欧洲、南美和中东的患者可能是反应率低于日本试验的原因。最近报道的一项 1 期随机对照试验宣布对接受铂类化疗的患者有效。患者来自12个国家，100,000名患者接受吉非替尼治疗，100名患者接受多西他赛治疗。结果显示，吉非替尼组在生存率方面与标准二线化疗多西他赛相当，在毒性耐受性和生活质量方面优于化疗。各种类型的患者。

阶段随机对照试验患者接受了两个周期的顺铂-依托泊苷化疗加放疗，然后是三个周期的紫杉醇。没有疾病进展的患者被随机分为两组。一组服用吉非替尼，另一组服用安慰剂。两组的结果分别为月生存率和年生存率。试验结果并未显示吉非替尼的生存优势。进步。见表联合化疗评估吉非替尼联合化疗的疗效。主要包括欧洲患者。主要研究吉非替尼是否可以增加顺铂和吉西他滨的疗效。患者被随机分配到顺铂组 结果为月 中位进展时间为月为月 年生存率 主要包括美国患者，主要研究吉非替尼是否可以增加卡铂紫杉醇的疗效。随机分为卡铂紫杉醇、卡铂紫杉醇，结果分别为月-年生存率分别为胃肠道、皮肤和骨髓抑制。提示联合铂类化疗并未提高晚期生存率。但是否与病例选择、给药方案、给药时机等因素有关，值得进一步研究。见表 1。未筛查患者的治疗。吉非替尼选定人群的临床试验。晚期患者被给予吉非替尼计量天数。该试验在韩国进行，招募了女性腺癌患者，她们都是非吸烟者。结果显示，1年生存期中位进展反应持续时间为2周3个月。

这样的小阶段试验虽然难以控制，但仍比铂类化疗具有更好的反应率和一年生存率。吉非替尼一线治疗晚期患者的前瞻性多中心临床试验 入组患者均为阳性、阳性、非吸烟者。为该试验选择患者的标准来自等人的研究。他们认为阳性和阳性患者对 .该研究包括以前接受过化疗或最初未接受过治疗的患者。总体反应率 初始治疗的反应率 接受治疗的 1 个月生存率的反应率。上述阶段试验已证明吉非替尼一线单药治疗从不吸烟者的有效性（见表）。一项基于亚洲人群的大规模随机对照试验纳入了从未接受或轻度吸烟且未接受化疗的腺癌患者。一组接受吉非替尼，另一组接受卡铂加紫杉醇化疗。以疾病无​​进展生存期为主要观察指标，生存时间、肿瘤缓解率、药物安全性和耐受性为次要观察指标。该试验可能为吉非替尼作为非吸烟患者的一线治疗提供证据。突变表治疗选择患者试验 1 期研究在日本对未接受过化疗的患者进行。女性和从不吸烟者的突变率明显更高。接受吉非替尼治疗的患者接受吉非替尼治疗。在日本东北部进行的基因突变检测阶段试验筛选出 12 名突变患者，其中包括 12 名接受吉非替尼治疗的突变患者，主要是女性非吸烟者。结果显示其他人群的反应率。生存时间比在日本进行的要长。美国一项多中心试验将突变患者纳入月度生存率，对接受吉非替尼治疗的晚期患者进行的试验中筛选出突变并接受吉非替尼治疗结果显示总生存时间为 2 个月.

上述美国和亚洲试验的类似结果表明，无论种族如何，具有突变的患者都可能对吉非替尼产生更高的反应（见表）。西班牙肺癌研究组正在进行的阶段试验[试验中，基因突变的初治患者被随机分配接受吉非替尼和四个周期的铂类化疗作为研究终点。该试验有可能进一步证明一线治疗在具有区域突变的晚期患者中的作用。在中国进行的一项腺癌随机试验纳入了两种化疗方案均失败并接受吉非替尼治疗长春瑞滨的肺腺癌患者。两组的总体缓解率分别为月、月和月-年生存率。结果表明，吉非替尼对化疗失败的中国肺腺癌患者可达到与长春瑞滨相同的缓解率，但生存率不如长春瑞滨。吉非替尼