奥希替尼基因突变 EGFR-TKI的治疗失败时间是什么？|？

既往 EGFR-TKI 的治疗失败时间 (TTF) 定义为从第一个 EGFR-TKI 开始到因 PD 或毒性停止治疗的时间。无进展生存期 1（PFS1） 定义为从开始使用奥希替尼到 PD 或死亡的时间。对于进展后继续治疗的患者，PFS2 定义为从开始使用奥希替尼到第二次达到 PD 的时间总生存期 1 (OS1） 定义为从开始使用奥希替尼 () 到任何原因死亡的时间。诊断时的总生存期 (OS Dx) 定义为从诊断到死亡的时间EGFR 复发或转移阳性。对末次随访时存活的患者进行 OS 分析。

探索性亚组分析包括细胞周期基因改变（例如 CDK4/6 扩增）、TP53 和突变状态以及奥希替尼开始时的 CNS 转移。通过对数秩检验评估组间差异。使用 Cox 比例风险模型估计风险比和 95% 置信区间。 Cox回归方法用于多变量分析。共有 118 名患者符合研究标准。中位年龄为 63 岁，72% 为女性，68% 从不吸烟，95% 曾是 EGFR-TKI 患者（厄洛替尼：78%）。先前 EGFR-TKI 的中位 TTF 为 14 个月。奥希替尼的中位随访时间为 13 个月，分析时 63% 的患者存活。 PFS1 中位数为 8.4 个月（95% CI，6.7 到 10.7），而 OS1 中位数为 25.2 个月。

3 名患者出现与治疗相关的肺炎，2 名患者出现与治疗相关的心脏毒性和射血减少。在探索性亚组分析中，奥美替尼之前的 CNS 转移与较差的预后相关（PFS1 10.4 vs 4.6 个月；HR 1.9, 95% CI , 1. 2 – 3.0, log-rank p = 0.01,) 7例无症状CNS疾病患者脑部放疗延迟，其中奥希替尼CNS疾病控制率为86%（6/7），其中 1 名患者患有软脑膜疾病。与野生型相比，PD 的细胞周期基因改变与更差的结果相关 (PFS1 8.@) >8 对 4.4 个月；HR 2.8, 95% CI 1.2 – 6.4, log-rank p = 0.01），但不是 TP53 突变和丢失。

奥希替尼在 62% 的患者中持续超过 PD (47/76）。10 名患者 (21%) 的中位 PFS2 为 12.6 个月。没有数据截止事件。在继续接受治疗的患者中接受奥希替尼治疗，21 人 (45%) 接受姑息性放射治疗以治疗转移性进展，这是该组最常见的做法。与接受放疗的人群相比，接受放疗的人群有改善放疗结果的趋势（PFS2 15.5 vs 8.2 个月；HR 0.5；95% CI 0.3 到 1.0. 62% (13/21;) 的受照射患者和 77 % (20/26） 未接受放射治疗的患者。在 21 名接受放射治疗的患者中，最常见的放射部位是肺、纵隔淋巴结、骨骼和脑。2 名患者接受放射治疗仅大脑（一名接受立体定向放射外科手术，也称为伽玛刀，另一名接受全脑）。放射治疗 (WBRT)。8 名患者接受了对骨 m 的放射治疗转移灶，八个到肺，五个到淋巴结，三个到多个器官。 1人因肝脏病变接受放射治疗。

大多数病例 (13/21, 62%) 只照射了一个部位。 1名患者（2%）在方案中加入了贝伐单抗，最佳反应是疾病稳定8个月。两名患者出现突变，并接受了奥希替尼和第一代抑制剂治疗。该组合耐受性良好。一名患者在 4 个月后出现疾病进展（吉非替尼），另一名患者死于流感病毒性肺炎而未进行反应评估（厄洛替尼）。 26 名患者在进展时停用奥希替尼，其中 24 名（92%）接受了其他治疗。最常用的药物是PD-1/PD-L1检查点抑制剂（10/24；41.7%）和化疗（8/24；33.3%）。与接受奥希替尼的患者相比，停药组的生存期较短（OS 11.2 vs 6.1 个月；HR 0.45, 95% CI 0.2-0.9，对数秩 p = 0.08.9@>.

这种差异可能是多种因素共同作用的结果，包括肿瘤生物学、疾病进展程度和医生/患者偏好的差异。在我们的队列中，6 名患者接受了奥希替尼作为一线治疗，其中 4 名患者因等位基因频率接近 50% 而推断为生殖系，其中 2 名患者有基线。 42 名患者可获得进展时的基因组图谱。大多数基因检测（32/48.9@>在第一次进展（PFS1）或第一和第二次进展（3/48.9@>）获得。在获得性病例中，47%（19/ 40），53%（21/40）丢失。）在进展中丢失。

保留组和丢失组的频率与基于下一代测序的面板测试相似（14/19 vs 15/21，卡方 p = 0.87）。一名患者，两次基因分析（相隔 4 周）显示状态之间存在差异。

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