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作为PARP抑制剂的领军者,奥拉帕里在刚刚结束的大会上继续大放异彩。 在新辅助、维持、一线和后期抢救治疗中使用 fado。此次,奥拉帕尼宣布了多项针对卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌的突破性研究,将多种癌症的疗效提升到了一个新的水平。总结如下。
01
卵巢癌:单靶点/双靶点一线维持成功,两种新的“无化疗”方案
1. -1:奥拉帕尼+贝伐单抗一线维持,与单独贝伐单抗维持相比,疗效再提升一层
-1 是一项随机、双盲、3 期试验,在先前未经治疗的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者中接受了一线铂类化疗联合贝伐单抗(部分有效)缓解/完全缓解后),患者随机接受PARP抑制剂奥拉帕尼+贝伐单抗与单独贝伐单抗的一线维持治疗。可以招募有或没有 BRCA 突变的患者。ESMO大会公布了卵巢癌的维持治疗数据。
研究者评估的结果显示,与单独使用贝伐单抗相比,奥拉帕尼联合贝伐单抗将患者的中位 PFS(无进展生存期)延长了 5.5 个月(16.6 vs 22.1 个月),将疾病进展和死亡的风险降低了 41% (HR=0.59, P<0.0001)@ >.
独立中心(BICR)评估的中位PFS显示,奥拉帕尼+贝伐单抗的中位PFS达到26.1个月,而贝伐单抗的中位PFS仅为18.3个月(HR=< @0.63,P<0.0001)@>,与研究者评估的结果基本一致,OS(总体生存)数据目前还不成熟。
奥拉帕尼加贝伐单抗的 PFS 益处在不同的亚组中可见。
本研究对(系统性)突变和 HRD 状态进行了亚组分析。
在突变人群中,奥拉帕尼加贝伐单抗的中位 PFS 显着优于单独使用贝伐单抗,37.2 vs 21.7 个月,疾病进展和死亡风险降低 69%(HR 0.31;0.20–0.47);
在无突变患者中,奥拉帕尼联合贝伐单抗的中位 PFS 也比单独使用贝伐单抗更长,分别为 18.9 对 16.0 个月(HR 0.71;0. 58–0.88)),同样的好处。然而,对于具有 BRCA 突变的患者,益处更为显着。
在 HRD 阳性亚组(包括 BRCA 突变的患者)中,奥拉帕尼加贝伐单抗的中位 PFS 与单独使用贝伐单抗相比增加了一倍以上,达到 37. 2 vs 1 7.7 个月,降低了疾病进展的风险和死亡 67% ( HR 0.33 ;0.25–0.45);
在HRD阳性亚组(不包括BRCA突变患者)中,奥拉帕尼联合贝伐单抗的中位PFS为28.1个月,也优于贝伐单抗单药治疗组(16.6个月) ),将疾病进展和死亡的风险降低了 57% ( HR 0.43 ; 0.28–0.66);
在 HRD 阴性亚组中,中位 PFS 为 16.9 vs 16.0 个月,HR=0.92。
安全性方面,两组均未发现新的毒性反应,不良反应可控。
-1研究是为了进一步提高晚期卵巢癌一线维持治疗的疗效,患者的获益忽略了BRCA突变。我们期待后续 OS 结果的公布。
2.:奥拉帕尼为单药一线维持治疗,受益人群扩大至HRD突变人群。
在 2018 年 ESMO 大会上公布的 SOLO-1 试验结果显示,PARP 抑制剂奥拉帕尼被用作 BRCA 突变卵巢癌患者的一线维持治疗,在无进展生存期(PFS)方面创造了前所未有的益处. Bit PFS 延长了近 3 年。然而,BRCA突变仅占卵巢癌患者的20%左右。除了 BRCA 突变外,同源重组缺陷 (HRD) 患者是否可以从 中受益超过 50% 的癌症。今年的ESMO大会会给你答案。
在可评估队列中的肿瘤中,99%(275/277) 患者有或 LOH,其中 2 有体细胞。两个生殖系肿瘤缺乏 LOH。283/341(83.0%)肿瘤可评估 HRD LOH 分数。使用确定的截止值 14 和 16 (et al 2017); 84% (237/283) 和 77% (218/283)分别被认为是高在 HRD-LOH. HRD-LOH 分数与高分者相比
此外,在本次ESMO会议更新的PFS数据中,121个PFS2事件中,奥拉帕尼组的PFS2尚未达到,而安慰剂组的PFS2为41.9个月。与安慰剂组 40.7 个月相比,奥拉帕尼组尚未达到中位 TSST、NR。根据-估计,在 36 个月时,奥拉帕尼组未发生二次进展或二次治疗的患者比例分别比安慰剂组高 15% 和 18%。
3.:奥拉帕尼+治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌,有效率71.9%
这是一项使用 + 治疗多瘤种的研究。在一项针对卵巢癌患者的亚组研究中,研究人员探讨了奥拉帕尼联合 I 药物 (,) 在治疗 /2 种系突变铂敏感(至少以前的一线含铂化疗)晚期卵巢癌的疗效。.
研究进入要求:铂敏感复发性 III/IV 期卵巢癌必须至少接受过 2 种先前的治疗方案,并且具有全身性或生殖系 BRCA 突变。
患者基本特征:入组32例患者,其中突变22例,突变10例。
治疗方案:奥拉帕尼,每天两次,然后在 4 周后使用奥拉帕尼 + w 直至疾病进展。
结果:共有 32 名患者可评估疗效。28周DCR为65.6%,ORR为71.9%,7名患者达到完全缓解(CR)。总人群的中位 PFS 为 11.1 个月,中午 DOR(缓解持续时间)为 10.2 个月。在 24 个月时,87% 的患者仍然活着。接受二线治疗的患者未达到 PFS 和 DOR。
奥拉帕尼联合Ⅰ类药物治疗卵巢癌疗效显着,CR率高于预期。我们期待后续结果更新。
4.奥拉帕尼联合西地尼布双口服药物抢救铂类耐药卵巢癌,疗效不逊于标准方案(紫杉醇)
会议将公布每周方案紫杉醇与奥拉帕尼+西地尼布(连续或间歇给药)治疗铂类耐药晚期卵巢癌的II期研究结果。共纳入 123 名患者,其中 59% 接受了 >3 线化疗。在总人群中,紫杉醇与连续与间歇给药的中位 PFS 分别为 3.1、5.7 和 3.8 个月。
在 BRCA 阴性患者中,紫杉醇与连续性与间歇性 HR=0.63 相比,中位 PFS 为 2.1、5.8 和 3.8 个月(与紫杉醇组)在帕立布+西地拉尼的连续给药组中,P=0.10。
奥拉帕尼联合西地尼布在重症铂类耐药卵巢癌治疗中显示出一定疗效,使用(双口服)比紫杉醇更方便。奥拉帕尼 + 西地尼布的 PFS 益处在 BRCA 阴性患者中更为明显。
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02
前列腺癌
1.:/2或ATM基因突变治疗前列腺癌的转移性去势抵抗PFS,开启前列腺癌精准治疗之门
该研究是第一个关于前列腺癌生物标志物选择的前瞻性 III 期临床研究。入组人群对恩杂鲁胺或阿比特龙等新的内分泌治疗耐药,存在与DNA同源重组修复(HRR)缺陷相关基因突变(包括/1)6@>ATM等)相关的转移性疾病。潜在耐药性前列腺癌()。入选人群分为队列 A 和队列 B:队列 A 的患者有 /1)6@>ATM 突变,队列 B 的患者有其他 HRR 基因突变。两个队列中的患者以 2:1 的比例随机分配到实验组(奥拉帕尼)和对照组(较新的内分泌治疗,如恩杂鲁胺或阿比特龙)。
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结果显示,与标准治疗组相比,队列A中奥拉帕尼组的主要研究终点,中位rPFS(影像学无进展生存期)增加了一倍以上!对于 7.39 与 3.55 个月(P 这意味着奥拉帕尼为 /2 或 ATM 突变的患者带来了一种新的精确有效的治疗方案。
次要研究重点的结果也令人满意(下图右侧):
①在 HRR 突变的总人群(队列 A+B)中,与恩杂鲁胺或阿比特龙相比,奥拉帕尼将中位 rPFS 延长 2.3 个月(5.82 对 3.52 个月,P
②队列A中,奥拉帕尼组的ORR(客观缓解率)达到33.3%,而对照组仅为2.3%(P
③队列A中,奥拉帕尼组未达到疼痛进展时间,优于对照组9.92个月。
④队列A中,奥拉帕尼组的中位OS(总生存期)比对照组长3个月以上,18.50 vs 15.11个月(P= < @0.0173),将死亡风险降低了 36%。
大约 25% 被诊断患有 CRPC 的男性有 HRR 基因突变,其中 /2 和 ATM 占大多数。研究表明,在对新型内分泌治疗耐药的 HRR 突变(包括 /1)6@>ATM 和其他突变)患者中,使用奥拉帕尼治疗可以带来具有统计学意义和临床意义的 rPFS 益处。除 rPFS 外,奥拉帕尼还改善了 ORR、疼痛进展时间,并在 >80% 的患者转用奥拉帕尼时显示出 OS 获益趋势(HR=0.64,P=0.017 3)。
03
乳腺癌:新辅助和靶向+免疫使用
1.奥拉帕尼作为三阴性乳腺癌的单药新辅助治疗
会议将公布奥拉帕尼单药新辅助治疗三阴性乳腺癌(T>2cm)的结果。II 期研究评估了 10 周新辅助奥拉帕尼的结果,并分析了总共 31 名患者。研究表明,奥拉帕尼单药治疗耐受性良好,ORR 为 64%(包括 5 名达到完全缓解 CR 的患者)。此外,奥拉帕尼对后续新辅助化疗的副作用没有影响。
奥拉帕尼对所有 5 名有 /2 突变(4 个种系,1 个谱系)的患者均有效。, 其中 3 人达到病理完全缓解 (pCR)。20名患者有DNA错配修复相关基因(ATRX、/2、EMSY、MSH6、、)突变,其中9名对治疗有反应,11名无反应患者中有7名有驱动基因突变(、AKT、KRAS、 NF2 和 )。TP53 突变与奥拉帕尼疗效无关。
总之,奥拉帕尼在未经治疗的三阴性乳腺癌患者中的疗效令人满意,无论/2个胚系突变如何。
2.奥拉帕利联合I药打造“不化疗”方案!晚期乳腺癌治疗有效率63.3%
在 II 期研究的另一个队列中,突变晚期乳腺癌患者接受了奥拉帕尼加 I 治疗。纳入的患者被允许接受铂类药物,但不能接受 PARP 抑制剂或 PD1/PDL1 单克隆抗体突变的晚期卵巢癌患者。入组患者接受治疗方案:奥拉帕尼,每天两次,4 周后,随后奥拉帕尼 + w 直至疾病进展。
结果显示,30例患者可评价疗效,12周DCR为80%,优于预期目标(75%)。24 周时的 DCR 为 50%。一般人群的中位 PFS 为 8.2 个月,初治患者为 9.9 个月,之前的一线治疗为 11.7 个月,以及 6.二线治疗患者5个月。
总人群的中位 OS 为 20.5 个月,初治患者为 21.3 个月,先前一线治疗为 22.7 个月,以及 22.7 个月为前 2 16.9 个月为患者在线治疗。
总人口的 ORR 为 63.3%,中位 DOR 为 9.2 个月。具体效果如下表所示。
04
胰腺癌:一线维持的额外证据
POLO 研究:在胰腺癌一线化疗后使用奥拉帕尼维持治疗时,TDT、TFST 和 TSST 长于安慰剂
大约 4% 到 7% 的胰腺癌患者有和/或突变,这可能会增加他们在铂类化疗后获益的可能性。维持治疗的目的是延缓疾病进展,维持化疗后患者的生活质量。
POLO研究是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的、世界上第一个基于生物标志物实施晚期胰腺癌精准治疗的大规模III期临床研究。该研究包括接受过转移性疾病治疗且在完成至少 16 周的一线含铂化疗 (PBC) 后未进展的转移性疾病患者,并以 3:2 的比例随机分配接受奥拉帕尼治疗。 300 毫克)。,口服,bid)或安慰剂维持治疗。92 名和 62 名患者分别被随机分配到奥拉帕尼组和安慰剂组。
会议公布了TDT、TFST和TSST的结果。TDT,研究治疗中止或死亡的时间;TFST,首次随访治疗时间;TSST,第二次随访治疗或死亡的时间。与安慰剂组相比,奥拉帕尼组的 TDT、TFST 和 TSST 显着延长。
参考:
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