双特异性抗体谱写肿瘤史上新篇章，靶向及免疫药物有哪些？

随着医学的飞速发展，随着最新的两种抗癌方法——靶向药物和免疫药物的问世，癌症患者的预后发生了质的变化，精准治疗逐渐取代了传统的“综合杀伤”化疗。但目前上市的靶向或免疫药物靶点单一，对于一些较为复杂的肿瘤，往往需要多药联合方案进行治疗。将创新抗癌时代。近日，一种可同时靶向两个作用位点的新型抗癌药物从研发线上浮出水面。该药已展现耀眼的初步数据，有望谱写肿瘤治疗史上的新篇章。让'

双特异性抗体（），顾名思义，是指能同时特异性结合两种抗原或两种表位，并能发挥两种单克隆抗体组合协同作用的抗体分子。上图为双抗体药物的发展路线。

目标文章：

四大药材各有神通

2019/10/24

1.EGFR/MET双抗体：JNJ-372逆转奥希替尼耐药！可以治愈！

JNJ-372（JNJ-）是强生公司和丹麦公司基于该平台开发的靶向EGFR和cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能同时抑制EGFR和cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，具有很强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）。

2019 年 ASCO 大会展示了其调查结果。1 期研究招募了 108 名先前接受过 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。结果引人注目。在后线治疗中，ORR（客观反应率）高达28%，疗效分布于各种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和先前对奥希替尼的耐药性。

此外，JNJ-372 仍然有效。在亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到了100%！ORR为30%（其中2例为耐药患者），给难治性患者带来了新的希望。

通过双靶点抑制，JNJ-372对继发于EGFR-TKI耐药的多种突变类型（包括MET和）具有疗效，耐受性良好（3级及以上不良反应发生率仅为9%），有望成为未来克服EGFR耐药的新星。

JNJ-372已在中国进行I期临床研究，可在以下网站查询：

2. HER2 双抗体：扫描乳腺胃食管结肠胆管癌！对赫赛汀和 T-DM1 耐药后的新选择

ZW25是一种新型抗HER2治疗药物，可与曲妥珠单抗的ECD4区和帕妥珠单抗结合的ECD2区双重结合HER2受体，靶向同一种蛋白质类双抗体药物，初步结果公布在 2018 年 ASCO 会议上。入组患者均为HER2高表达肿瘤（结肠癌、宫颈癌、胆囊癌等）患者，在ZW25治疗前接受过中位4线全身治疗，患者HER2用药：曲妥珠单抗(93%)、帕妥珠单抗 (48%) 和 T-DM1 (43%)。共招募了 42 名患者。

总体 ORR 为 36%，DCR 为 55%。乳腺癌组ORR为33%，DCR为55%；胃食管癌组ORR为44%，DCR为56%；在结直肠癌组中，ORR 为 67%。整体肿瘤缩小率：68%（21/31，42例患者中有31例可评价。安全性方面，仅1例患者出现3级副作用，无患者出现严重不良反应。

在2019年ESMO-ASIA会议上，该药再次公布了1期研究结果。入组患者69例，包括胆管癌、直肠癌、胃癌等10余种实体瘤。其中，80%的患者至少接受过1次HER2靶向治疗，中位数为3次既往治疗。在 57 个最终可评估病例中，在 10 mg/kg 每周一次或每两周一次 20 mg/kg 2% 的 ZW25 初始剂量下，ORR 为 43.9% 和 DCR 为 70.。

胆管癌客观缓解率最高，ORR达到66.7%，DCR达到78.8%。直肠癌和胃癌的客观缓解率分别为 46% 和 39%。此外，在其他肿瘤类型中也观察到了确认的反应，包括胰腺癌患者的靶病变减少了 100%。中位 PFS 为 5.5 个月，仍在评估中。此外，ZW25最常见的治疗相关不良事件为1级或2级，未发现严重不良反应，耐受性良好。

3.DLL4/VEGF双抗体：一手治疗妇科肿瘤，获FDA快速通道资格

2019 年 10 月 7 日，FDA 授予（DLL4/VEGF 双特异性抗体）快速通道资格，用于治疗既往接受过≥3 线治疗的高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。根据 1b 期数据，18 名接受≥2 线治疗（紫杉醇和 13 名贝伐单抗）的患者在紫杉醇 + 治疗中的 ORR 为 44%，DCR 为 77%。

4.CD3/PSMA 双抗体：AMG 212 在转移性去势抵抗性前列腺癌中的阳性结果

AMG 212 ( ) 可以靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 和 CD3。先前的研究表明，PSMA 是转移性去势抵抗性前列腺癌的潜在靶点。一项研究招募了 16 名患者，他们被分为 5 个不同的剂量组。在提供数据时，三名患者的 PSA 水平下降了一半以上。其中一名接受19.4个月治疗的患者表现出软组织转移完全消退和骨转移显着消退。

5.HER2双抗体：中国申请临床受理

正在开发的抗体药物是康宁杰瑞利用具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的HER2双特异性抗体，可识别HER2上的两种不同表位。2018年10月，康宁杰瑞宣布，在研药物的临床试验申请已获美国FDA批准。在中国，已获得国家食品药品监督管理总局颁发的药物临床试验批件，正在进行临床研究。

免疫

2019/10/24

1.PDL1/TGF-β双抗体：肺癌二线治疗ORR可高达86%！

( ) 为自主研发的双功能融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗体，由两部分组成。一端是可以识别和结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是 TGF-β II 型受体，它可以与捕获 TGF-β 的 TGF-β A 融合蛋白 (Trap) 结合，从而减少肿瘤组织内和周围的促癌 TGF-β。鉴于这种独特的作用机制，称为2代PD-1或升级版PD-1.

在2018年ASCO大会上，公布了该药后期二线治疗结果，27例PD-L1阳性患者（PD-L1>1%）的ORR达到40.7 %，在PD-L1高表达患者（PD-L1>80%）的ORR高达71.4%（n=5/7）！在葛兰素史克新披露的2018年财务报告中）报告，PDL1高表达二线治疗患者ORR达到86%，突破目前所有免疫单药疗效，创历史新高！

此外，宫颈癌、胰腺癌等实体瘤的I期临床试验也取得了良好的治疗效果。在 ASCO 2018 上，公布了 19 名晚期实体瘤患者的疗效，如下图所示，结果显示在所有剂量水平下均有效。

目前，中国药物临床试验官网已公布招募信息，将与K药（PD1单克隆抗体）对晚期PDL1表达阳性患者一线治疗进行正面对比. 此外，针对晚期胆管癌的 II 期临床试验也已启动（）。

2.PD1/PDL1双抗体：信达生物进入临床试验，全球领先

2019年初，信达生物的PD1/PDL1双抗体新药临床试验（IND）申请近日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟开展针对患者血液肿瘤和晚期实体瘤的临床试验。据悉，IBI-318是礼来与集团共同发现，集团负责在中国的开发。同时阻断PD-1和PDL1信号转导通路，增强免疫突触的形成，从而增强抗肿瘤活性。该药是全球首个在研的PD1/PDL1双抗体药物，也是国产新药，非常值得期待。

3.国产PDL1/TGFβ双抗体：恒瑞SHR-1701已进入临床

恒瑞医药的双特异性抗体SHR-1701可以同时靶向PD-L1和TGF-β两个靶点。机制类似。目前处于治疗晚期恶性实体的I期临床研究阶段（）。这是国内首个进入临床阶段的“二代PD1”，目前已在国外开展II期研究。我们期待未来国产新一代PD1带来的惊喜。

4.PD1/ ：抗癌活性优于PD1单药！国内PD1/进入临床

研发为PD1/双抗体。在细胞研究中，与PD1单药相比，免疫双抗体能更好地促进肿瘤区域白细胞介素-2、CD45+和干扰素γ的聚集激活，调动免疫细胞的集体功能。与PD1单克隆抗体+单克隆抗体双药的组合相比，双抗体单药的能力并不逊色。

在动物实验中，可有效减轻小鼠模型的肿瘤负担。

同样，国产康方生物是PD1/双抗体，1期临床试验已经在进行中。

全球双抗体药物研发白热化，肿瘤治疗新时代或将来临！

2019/10/24

目前全球双抗体研究火热，不同靶点的双抗体药物正在研发中，其中以PD1、HER2、CD19、、PDL1和BCMA最为常见目标。. 预计这些新药将在未来将肿瘤治疗推向另一个高峰，开创高效治疗的新时代。

以下是目前国内外正在研究的双抗体药物。

图片来源：白鸟谷

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