化疗耐药了，就真的没救了吗？这三种途径。

试试这三种方法。

作者丨小白兔也有悲伤

来源丨肿瘤内科频道

我们都知道，一旦卵巢癌复发，化疗会继续，生命不会停止。只要是常规治疗，迟早会达到耐药阶段。那么如果化疗耐药了，真的没用吗？据我目前所知，有三种方法可以保存它。

一

改用其他化疗方案

TC方案耐药后，如果选择化疗，我个人认为应该先考虑脂质体阿霉素+奥沙利铂+异环磷酰胺的化疗方案。

①紫杉醇与脂质体阿霉素的药理不同。在2017版指南中，脂质体多柔比星已被纳入一线方案；

②奥沙利铂与卡铂、顺铂无交叉耐药，是继一、二代铂耐药后的首选铂类药物；

③异环磷酰胺能在一定程度上抑制调节性T细胞（treg），促进特异性肿瘤免疫的作用（这个方案是某妇科肿瘤专家的得意之作，据我所知，一线方案抗用药后，二线方案效率最高）。

如果患者经济条件不好，也可以考虑每周用吉西他滨+奥沙利铂或紫杉醇治疗（更高的循证医学证据），每周用吉西他滨治疗（患者实际使用效果更好）等，也可以考虑，但如果连续两次药理不同，如果化疗方案无效，则应果断放弃化疗。NCCN指南明确指出，如果连续两次化疗均无效，再治疗有效的可能性非常低。

所以，医生千万不能和化疗抗争，他们有抵抗力，怎么还能杀肿瘤呢？只有病人被杀死。

二

新兴靶向治疗

潜在有效的卵巢癌靶向药物包括尼拉帕尼、奥拉帕尼、勒卡帕尼、西地拉尼、帕唑帕尼、阿帕替尼和贝伐单抗。药物很多，但只有三个靶点：/2、P53、和V靶点。

大多数医院的“独门绝招”是在铂类耐药患者的化疗中加入贝伐单抗。这个方案不用多说——大部分都是第一次用的时候有效。毕竟血管抑制靶向药物可以理清肿瘤杂乱的血供，让化疗药物的流动更加顺畅。此外，靶向药物本身也有一定的效果。

如果存在BRCA胚系突变，直接推荐患者服用奥拉帕尼，铂类敏感期维持治疗，PFS可高达30.2个月；如果是浆液性且没有 BRCA 突变（大多数患者没有 BRCA 突变），可以联合服用奥拉帕尼 + 西地尼布（有或无突变的中位 PFS 为 17.7 个月），或尼拉帕尼（中位 PFS 有突变）21 个月，或 9.3 个月无突变）。

但值得注意的是，在铂类耐药的情况下，很难通过服用靶向药物达到上述理想的PFS，尤其是在奥拉帕尼和尼拉帕尼的靶点相同的情况下，是否存在交叉耐药，目前有没有相关统计数据，无法预测。

所以我个人建议，如果患者已经服用靶向药物1年以上，可以再次尝试化疗（无铂期越长，再次化疗的效率越高）。延长患者生存期。一些研究表明，对某些PARP抑制剂的耐药不影响后续化疗的效果。

此外，联合化疗（对于大多数卵巢癌患者具有这种突变的P53突变）的效果也令人鼓舞。在一项专门针对卵巢癌的 II 期临床试验中，24 名对铂类药物完全耐药的患者和患有 P53 突变的晚期卵巢癌患者被允许接受为期 3 周的卡铂联合治疗。结果显示，总有效率为43%，其中6%的患者肿瘤完全消失，1例患者维持42个月，至今未见复发。

最后，我提供铂类耐药后最经济的靶向方案：帕唑帕尼+环磷酰胺（翻译自《康科德妇产科文献月刊》）。一项多中心 1 期临床试验（n=16） 表明，在复发性铂耐药上皮（绝大多数卵巢癌患者为上皮）卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌中，每天口服 50 mg 的中位数PFS 和 OS 分别为 8.35 个月和 24.95 个月，无论是在数据方面还是在成本效益方面，都远优于 6.8 个月和 16.6个月贝伐单抗联合化疗。

三

全球最受欢迎的PD-1抑制剂

目前，关于PD-1在卵巢癌中的应用的临床数据很少。以PD-1抗体II期临床试验为例，共招募了20名铂类耐药卵巢癌患者。结果显示，总体疾病控制率（DCR）为45%（9/20），其中2名患者完全缓解，中位总生存期为20个月。

但值得注意的是，本研究纳入的 80% 的患者 PD-L1 高表达，而这些高表达患者中有 87.5% 对治疗没有反应，这表明，随着与其他癌症类型不同，卵巢癌中PD-L1的表达可能与PD-1的疗效没有正相关（T细胞分泌的干扰素-γ影响PD-L1的表达？），大多数卵巢癌患者的实际使用也支持这个结论。

那么，哪些类型的卵巢癌患者适合使用PD-1呢？根据现有线索，如果患者经济条件一般，则做MSI或MMR（两者一致率>90%），如果经济条件好，则干脆做TMB（MSI可以被视为TMB的一个亚组），如果属于微卫星不稳定性（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H），可能更容易从PD-1中受益。

FDA 已批准 PD-1 抑制剂用于所有 MSI-H/dMMR 实体瘤患者。因此，如果我院病理科有条件，建议对所有复发风险高的卵巢癌患者加测MSI，少数阳性患者可通过PD1完全治愈。

在一项已报道的 1b 期研究中，对 75 名难治性或复发性卵巢癌患者进行了筛查和治疗（10 mg/kg，2 周/次），总体疾病控制率为 54.@ >7%，缓解率为14.7%，包括 2 次完全缓解。治疗亚组研究表明，肿瘤负荷低（不超过 58 mm）、既往治疗次数少（不超过 1 次）和铂类敏感患者的反应率高。

那么，根据这项研究，在什么情况下我们最有可能从使用 PD1 中受益？答案很明显。在不考虑经济因素的情况下，首次手术后（肿瘤负荷低），一旦化疗有效（既往治疗次数和铂类敏感性），可能是卵巢癌使用PD-1的最佳时机。如果对多线化疗耐药，属于MSS，此时使用PD-1进行抢救治疗的可能性很小。

另外，鉴于国内PD1可能会在2018年底推出，而且价格亲民，我们很快就能接入。因此，我将更多地谈谈PD1的临床观察。

首先，需要6个疗程来评估疗效。免疫疗法不同于化学疗法和靶向药物。靶向药物一般2-3周见效，而PD1起效时间较长，一般需要2-3个月。.

其次，“假性进展”在临床实践中并不少见。常有患者在使用PD1后出现淋巴结“假性转移”和病灶“假性扩大”。有时是由于病灶周围免疫细胞堆积，导致影像误判。笔者曾接触过一位患者，连续进行了5次PD1，病灶还在进展，但是在第六针时肿瘤缩小了，患者现在已经CR了。

三是评价疗效标准，可以参考肿瘤是否缩小，肿瘤标志物是否下降，症状或体感症状是否改善，PET CT代谢是否下降。然而，只有肿瘤缩小才能被视为有效治疗的金标准。最近的研究也指出，患者治疗前后IL-8浓度下降超过9.2%，可以判断PD1治疗有效，特异性超过90%（n=6 3）。

四是PD1疗效预测线索。除了MSI和TMB对所有癌症类型的指导意义（PDL1表达不适用于某些癌症类型）外，还可以从其他线索推断，例如CD8+ T细胞越多，PD1越多，有效速度; 此外，多个抑癌基因突变与TMB和PD1的疗效呈正相关，如：POLE、/2、KRAS、TP53等，但相应地，多个驱动基因突变与有一个TMB与PD1疗效成反比关系，如：ALK、EGFR等。我们要知道，家族遗传性肿瘤患者常携带抑癌基因突变。因此，在此类患者中使用PD1可能比一般患者组更有效，但只能作为参考，

五是综合治疗。目前，各种癌症类型都在探索PD1联合治疗策略。卵巢癌可以借鉴PD1+化疗、PD1+靶向、PD1+放疗/干预。联合治疗就是追求1+1>2的协同作用，无论是放疗、化疗、靶向都有释放肿瘤抗原的作用，可以促进特异性免疫增强，尤其是放疗。我个人认为PD1+放疗会在各种联合方案中展现出独特的风格。发表在 上的一项重磅研究结果表明，在接受放疗且接受 PD1 治疗的非小细胞患者和仅接受 PD1 治疗的非小细胞患者中，联合放疗组的 PFS 翻了一番。然而，联合放疗要注意免疫炎症。无论放射治疗照射到哪里，哪个器官发生免疫炎症的可能性都会增加。上述联合方案可考虑联合来那度胺（来那度胺可视为沙利度胺的升级版）。来那度胺是一种可以调节肿瘤免疫的特殊药物，具有一定的V靶功能（抑制肿瘤血管生成），甚至有单独用沙利度胺或来那度胺逆转恶病质的病例。

六是给药的剂量和时间。需要注意的是，PD1不一定要严格按照说明书中的说明使用。以BMS的O药为例，使用说明是3mg/kg或固定剂量，但事实是2mg/kg以上就够了。事实上，早在 2010 年 JCO 杂志上的一项研究表明，该药 1 mg 的稳态浓度与 3 mg 和 10 mg 的稳态浓度没有显着差异，而高剂量组并没有表现出明显的差异。疗效优势显着。DP1发病后，可酌情减少剂量，延长使用间隔；当治疗达到CR时，建议患者继续使用至少半年，最好2年。然而，也有前瞻性临床研究显示，停药组和持续使用直至疾病进展组的PFS有显着差异，但使用PD1 1年的患者2年生存率无统计学差异. 这就引出了一个衍生问题，一旦PD1有效，停药患者和不停药患者的OS有没有显着差异？

不要放弃化疗

虽然本节讲的是如何另辟蹊径摆脱化疗耐药，但我希望医生们珍惜和保护患者的铂敏感性，不要一直与化疗抗争，直到他们别无选择，只能考虑靶向药物。或 PD-1 抑制剂。

许多妇科医生认为“既然化疗有效，为什么还要使用靶向药物？” “化疗耐药后应考虑靶向药物。” 如果我们考虑血管抑制性靶向药物（贝伐单抗、阿帕替尼等），这是没有问题的，但现在，我们有了PARP抑制剂的“新武器”。

从数据来看，铂敏感期的复发性卵巢癌，无论是奥拉帕尼30个月的中位PFS（BRCA胚系突变体），还是奥拉帕尼+西地尼布17.@的中位PFS（BRCA野生型）>7个月是化疗无法达到的，但这些靶向药物的PFS具有前置属性——铂类敏感性。

从大多数患者的实际使用情况来看，很多BRCA胚系突变丰度高的卵巢癌患者在多线化疗失败后，采用奥拉帕尼、尼拉帕尼或奥拉帕尼+西地尼治疗。抢救治疗的PFS往往只有三四个月，而我观察到的有效患者的耐药性最短记录是2周。

因此，对于复发性卵巢癌患者，【化疗+（铂敏感期）靶向+化疗……】的OS>【化疗、化疗……+（铂耐药期）靶向】OS。

综上所述，靶向药物不是多线化疗失败后的救命稻草，而应用于铂类敏感期的维持治疗。有条件的医院可以考虑进行铂敏感期“先靶向后化疗”VS“先化疗后靶向”的双臂临床研究，无论结论如何，都是高质量高被引SCI .

上面这段话可能有点乱，于是我大声喊道：“请不要再固执地认为‘靶向药耐药了再用’的胡说八道，好药一定要先用！”

应首先使用 PD-1 抑制剂。在最近结束的欧洲肿瘤学会（ESMO）上，一则爆炸性消息公布：非小细胞肺癌根治性同步放化疗后，无需等待疾病进展，PD-1抗体将用于预防性治疗。与对照组相比，PFS延长3倍；而《新英格兰医学杂志》发表的PD-1抗体用于黑人患者术后复发预防，也大大降低了复发风险。

尽管关于卵巢癌的数据尚未完善，但免疫抑制剂不同于靶向药物。PD-1抗体在针对各类癌症的作用原理和作用靶点上是完全一致的。从患者利益最大化的角度出发，是否应该更早优先使用PD-1抑制剂？这一点非常值得妇科肿瘤医师注意。

小白兔谈卵巢癌

各位医生您好，我是一位卵巢癌患者的家属——小白兔也很伤心。

过去，医学领域的大部分文章都是由医生编辑的。今天，有点特别。一位业余选手来到这里，想全面系统地谈谈卵巢癌的常见问题、诊治误区、肿瘤免疫以及各种新疗法。方法。

由于我是业余选手，我需要特别声明。我没有受过任何医学教育和培训，唯一的医学背景是嫁给医生为妻。因此，难免会出现措辞不够严谨、描述不够客观等问题。我希望你能忍受我。.