贝伐珠单抗联合标准化疗一线治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性

收稿日期：2012-10-08 作者简介：王莉，女，副主任医师，肿瘤学专业。通讯作者: 史美琪,:@.cn·临床应用·贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期肺腺癌的疗效和安全性 贝伐单抗联合标准化疗一线治疗晚期肺腺癌的疗效和安全性腺癌。方法 19例经病理或细胞学确诊的晚期肺腺癌患者均接受新治疗，给予贝伐单抗7.5mg/kg联合紫杉醇和卡铂或联合培美曲塞和顺铂。铂类或卡铂方案治疗，每21天为一个周期，每2个周期评价疗效。达到 CR、PR 和 SD 的患者可在 4 至 6 个周期后继续贝伐单抗单药维持治疗 21 天 1 个周期，直至疾病进展或不耐受。疗效评价依据实体瘤疗效评价标准（ ），毒性评价依据NCI CTC-AE第3版。结果 19例患者中，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）11例（57. 9%）、稳定（SD）6例（31. 6%） )、进展(PD))2例(10.5%)，总有效率(RR)为57.9%，疾病控制率(DCR)为89.5%。

通过对数秩单变量分析对 11 名可评估的晚期肺腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 进行的统计分析表明，PFS 为 6. 9 个月。全组患者毒性反应较轻，主要为乏力、骨髓抑制、消化道反应、高血压和蛋白尿，多为Ⅰ-Ⅱ级。结论贝伐单抗联合标准化疗一线治疗晚期肺腺癌疗效好、安全性高，值得临床进一步观察。 【关键词】贝伐单抗；药物治疗；一线治疗；晚期肺腺癌3） 02- 0143- 并列 ade- 李, 史美琪( , , ,) 【】 列与列 肺。 19 与 un- , 或 肺最多 6 个 bev- 7. 5mg/kg 3 加上 and or 和 cis-or, 然后由 or 。习惯了，NCI CTC-AE 3. 0 习惯了。 19、11、6、2，比例为57. 9%，比例为89. 5。是 11 pa- 是免费的，PFS 是 6. 9。药物分别是 、 、 和 -ria；许多是 1 到 2. ab 与肺的良好，和。【关键】;药物;-line;含铂双药联合化疗是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案，但对于某些特定人群，分子靶向药物的应用越来越显示出明显的疗效和生存优势。抗血管生成药物贝伐单抗就是其中之一。

美国食品和药物管理局 (FDA) 分别于 2006 年 10 月和欧盟于 2007 年 8 月批准贝伐单抗联合标准化疗，作为一种不可手术、局部复发或转移性的非化疗药物。随着康复，卷。 20, No. 2, Feb. 2013, Chin J Clin, 2013, Vol 20, No. 2 鳞状细胞癌的一线治疗方案，2012年国家综合癌症网络（NCCN）指南也推荐一线治疗符合适应症 贝伐单抗与化疗联合使用。 2010年5月至2012年3月，我们采用贝伐单抗联合化疗一线治疗19例晚期肺腺癌患者，初步观察其疗效和安全性。结果报告如下。资料与方法1. 一般资料：19例经病理或细胞学检查确诊为肺腺癌的患者中，男性10例，女性9例；年龄从45岁到79岁不等，中位年龄为64岁。均为新收治病例，东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1分；有可测量的病灶，可评价近期疗效，其中锁骨上淋巴结转移4例，肺内转移8例，胸膜转移9例。 ，骨转移6例，肾上腺转移3例。

治疗前肝肾功能、血常规、心功能基本正常； IIIB期1例，IV期18例；贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂治疗8例，贝伐单抗联合培美曲塞、卡铂治疗8例，贝伐单抗联合培美曲塞、顺铂治疗8例。 2.给药：贝伐单抗7.5mg/kg，用0. 9%氯化钠溶液稀释，化疗后第1天静脉注射，首次输注时间为90分钟，且后续时间不少于30至60分钟；培美曲塞/m2，溶于.9%氯化钠溶液，第一天滴入时间不宜超过30分钟；紫杉醇/m2，第一天，滴注时间3小时，滴注前常规预处理；顺铂75 mg/m2或卡铂剂量，AUC=5，第1天，第21天1个周期，每2个周期进行一次疗效评价，达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定的患者（ SD）在 4 到 6 个周期后继续贝伐单抗单药维持治疗，持续 21 天，1 个周期，直到疾病进展和/或不耐受。培美曲塞前1周至化疗后21天口服叶酸400μg/d；培美曲塞前1周肌肉注射维生素μg/次，每9周1次；培美曲塞前1周口服地塞米松4mg/次，每日2次，每日2次，第2天。

在使用贝伐单抗之前和期间密切监测血压。 3. 评价标准：疗效评价按照实体瘤疗效评价标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率RR为（CR）+PR），疾病控制率（DCR）为（CR+PR+SD）。根据美国NCI制定的毒性评价标准（CTC-AE3.0）4.统计方法：采用SPSS 17.0软件进行数据分析, 生存曲线进行分析。P<0.05认为有统计学意义。结果1.临床疗效：每位患者完成至少2个周期的全身治疗，19例患者共完成贝伐单抗联合化疗78个周期，中位完成4个周期，其中贝伐单抗单药维持治疗9例完成33个周期，中位完成4个周期。19例患者中，无CR、PR 11例（5< @7. 9% )，SD 6 例（31. 6% ），PD 2 例（10. 5% ），总有效率（RR）为57.9%，疾病控制率（DCR）为89.5%，其中紫杉醇和卡铂联合组的RR和DCR分别为62.5%和87.，分别为@> 5%、54. 5% 和 90. 9% i n 培美曲塞联合顺铂或卡铂组。

男性和女性患者的 RR 和 DCR 分别为 80. 0% 和 33. 3% 和 90. 0% 和 88. 9%， ≤ 65 岁和>65 岁患者的 RR 和 DCR 分别为 60. 0% 和 55. 6% 和 90. 0% 和 88. 9%，分别。 2. 无进展生存期 (PFS)：随访至 2012 年 6 月，19 例患者中有 2 例死亡，1 例失访，5 例接受一线联合治疗，2 例接受维持治疗，以及9 例接受二线方案继续治疗，11 例患者有可评价的 PFS。采用Log-rank单因素分析分析11例晚期肺腺癌患者的PFS，绘制生存曲线。结果显示 PFS 为 6. 9 个月。 3. 毒性：本组患者毒性较轻。贝伐单抗联合化疗阶段，毒性主要表现为骨髓抑制、乏力和胃肠道反应，多为Ⅰ-Ⅱ级。骨髓抑制反应中，III～IV级粒细胞减少、贫血、血小板减少分别为3例（15. 8%）、1例（5. 3%）、1例（5.@ > 3% )，分别。 @> 3%);疲劳8例（42. 1%）；恶心呕吐11例（57. 9%）；高血压5例（26. 3%）；蛋白尿7例（36. 8%）；鼻出血2例（10. 5%），口腔炎1例（5. 3%）；肝功能异常1例（5. 3%）。

在贝伐单抗维持治疗阶段，未发生明显毒性反应。讨论 对于晚期，铂类双药化疗仍是标准治疗，但化疗疗效低，仅有不到40%的患者出现肿瘤缩小[1]，中位生存期为8-11。 1年生存率为30%～45%，2年生存率为10%～20%[2-3]。因此，如何提高晚期一线治疗的临床获益，延缓疾病进展显得尤为重要。新生血管的形成在肿瘤的发生、发展和转移中起着非常重要的作用。它可以通过抑制血管生成来“饿死肿瘤细胞”，从而抑制肿瘤的生长和转移。 441 中国癌症临床与康复 2013 年 2 月 20 日，第20, No. 2, Chin J Clin, 2013, Vol 20, No. 2 目的。人血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的重要调节因子，与肿瘤的发生、发展密切相关。重组人源化单克隆IgG1抗体可选择性地与VEGF结合，阻止VEGF与血管内皮细胞相互作用。表面受制于[4]。

贝伐单抗相互作用，从而抑制内皮细胞增殖和血管生成，达到抗肿瘤目的[5]，并能使肿瘤血管正常化，从而促进化疗药物进入肿瘤组织。良好的抗肿瘤作用[6]。在晚期阶段，贝伐单抗是第一个在一线环境中证明与标准化疗联合使用可带来生存益处的抗血管生成药物。在晚期新发患者中，鳞癌约占30%，腺癌比例迅速增加，约占60%[7]。由于肺鳞状细胞癌患者肺出血风险显着增加，贝伐单抗III期临床研究仅纳入非鳞状细胞癌患者和无咯血史的患者。 2006 年 ECOG 4599 试验研究了单克隆抗体加紫杉醇和卡铂对比紫杉醇和卡铂的疗效，结果表明贝伐单抗将患者的中位生存期（OS）延长了 2 个月（12.3 个月和 1< @0. 3 个月；P = 0. 003） ，两组的中位 PFS 分别为 6. 4 个月和 4. 8 个月（ P < 0. 001 ), RR 两组分别为 29% 和 13% ( P < 0. 001） , 1、 2 年生存率也比对照组明显提高 (51 % vs 44%；23% vs 15%)。2年后，初步研究（7. 5mg/kg或15mg/kg）+吉西他滨和顺铂vs安慰剂+吉西他滨和顺铂的疗效，结果显示与安慰剂组相比，贝伐单抗显着延长 PFS 并改善 RR，但 OS 没有显着改善；2 剂贝伐单抗组 PFS 的 RR 和 RR 相似，分别为 34% 和 30%，6.7月和 6. 5 个月，分别活性，但在高剂量组中毒性增加。

2011试点研究+培美曲塞和顺铂一线治疗晚期非鳞癌，[8]比较贝伐单抗[9]比较2种不同剂量的贝伐单抗[10]评价贝伐单抗和贝伐单抗的疗效和安全性加（或）减培美曲塞作为维持治疗，结果达到主要研究终点，贝伐单抗联合培美曲塞作为维持治疗组患者的PFS显着提高（10.2个月和6.6个月；P<0.001），安全性较好。化疗组为57. 9%，疾病控制率（DCR）为89. 5%。RR和DCR分别为62. 5%和87. 5 % 分别在紫杉醇和卡铂组中，57. 5% 在联合培美曲塞和顺铂或卡铂组中，分别为 4. 5% 和 90. 9%。在这项研究中，有 PR 或 SD 反应的患者继续接受贝伐单抗单药维持治疗，11 名可评估患者的中位 PFS 6. 9 个月。无论 RR、DCR 还是 PFS，本研究结果均高于文献报道的标准化疗疗效[11-12]，提示对于晚期肺腺癌患者，在标准化疗的基础上联合贝伐单抗，疗效显着提高。

在试点研究中，一项出人意料的亚组分析得出结论 [13]，添加或不添加贝伐单抗对男性中位 OS 有显着影响（11. 7 个月和 8. 7 个月； P = 0. 001），对女性无显着影响（13. 3 个月和 13. 1 个月；P =< @0. 87）@ > .等人对ECOG 4599研究[14]的回顾性分析也发现，贝伐单抗不能显着改善女性患者的OS，也不能改善老年>70岁的患者，贝伐单抗组的不良反应较多朱等人联合化疗未能提高>65岁老年患者的生存率，本研究结果显示男性患者RR高于女性患者，患者明显升高，但DCR两组间相似，且 RR 和 DCR 在 ≤65 岁和 >65 岁的患者中相似。因此，贝伐单抗对 g晚期肺腺癌患者的年龄和年龄需要进一步增加病例数，以供未来进一步观察和研究。多项大规模临床研究证实，在一线铂类化疗后，继续贝伐单抗维持治疗可达到患者最长的生存获益。

然而，贝伐单抗维持治疗是否会增加患者不良反应的发生率尚无定论。在大型 IV 期临床研究 SAiL 中，晚期非鳞状细胞癌患者接受贝伐单抗联合不同一线化疗方案 6 个周期，随后贝伐单抗维持治疗直至进展，结果表明延长贝伐单抗抗生素应用时间没有显着增加患者[16]。在这项研究中，亚洲患者的总体反应率为 57. 7%，疾病控制率为 94. 1%，中位进展时间 (TTP) 为 8. 3 个月，比 SAiL 研究中一般人群的 7. 8 个月长，中位 OS 高达 18. 9 个月，也显着高于 1< @4. 6 个月在一般人群中。本研究总体缓解率和疾病控制率与SAiL研究的亚洲亚组相似，但PFS短于不良反应发生率，这可能与部分患者因经济原因停用贝伐单抗有关原因，除了少数患者。治疗相关。至随访结束，本研究最长PFS达到9.2个月，仍在继续贝伐单抗单药维持治疗，未见明显不良反应。贝伐单抗最常见的不良反应是高血压和蛋白尿，其次是出血、血栓栓塞、伤口愈合并发症和胃肠道...