新医学2016年2月第47卷：EGFR突变阴性肺腺癌

新医学，卷。 47 2016年2月第2期 109·临床研究论文·小剂量贝伐单抗联合培美曲塞治疗IV期EGFR突变阴性肺腺癌的疗效和安全性研究 唐春丽 陈晓波 谢嘉兴 罗伟展 周承志【摘要】 目的评价贝伐单抗联合培美曲塞治疗Ⅳ期表皮生长因子受体（EGFR）突变阴性肺腺癌的疗效及安全性。方法 收集一线化疗无效并接受贝伐单抗联合培美曲塞治疗的Ⅳ期EGFR突变阴性肺腺癌患者90例。其中，观察组60例患者接受小剂量（5 ms/kg）贝伐单抗治疗。贝伐单抗+培美曲塞联合治疗，对照组30例患者接受常规剂量（7.5 mg/kg）的贝伐单抗+培美曲塞治疗。比较两组疗效、中位无进展时间、总生存期、症状改善情况及不良反应。结果观察组和对照组客观缓解率分别为28%和27%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05)。中位无进展时间和总体两组患者生存时间及症状改善无显着差异（P均>0.05)。治疗期间新发呼吸困难、乏力、血红蛋白下降、出血及动脉栓塞发生率观察组显着低于对照组（P<0.05).

结论小剂量贝伐单抗联合培美曲塞化疗方案可达到与常规剂量相同的疗效，并能减少患者的不良反应。 【关键词】 低剂量；常规剂量；贝伐单抗；培美曲塞； EG-FR-IV 肺腺癌的疗效和低剂量 ng, Chen, Xie, Luo Wei zhan, Zhou. Aff,of f, Key o,-ry Di,,,【】To and the and -and -dose with in the of l (EG-FR) a 1V肺。与EGFR-Ⅳ肺未到第一线后玉米-使用并进入小剂量-(5 ms/kg;n=60)and-dose(7. 5 ms) /kg; n=30).l eff , —f lee time, ll , a - tion 和 lly red 2 g .· 轮胎 e f 率没有差异（28% ）和 l-dose (27%) g (P>0.05).—空闲时间, ll 和 a of l 没有区别两个 (a ll P>0.05).在小剂量 , , fa— , , 和 a~ef ia l 与 l-dose 相同（均 P<0.05)。低剂量与 pem- 相同 l 与 l-dose 和 ．【Key 】 Low剂量; l 剂量; b;; 肺癌 肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都很高，而且逐年上升。

肺腺癌属于非小细胞肺癌（），大部分起源于支气管等黏膜上皮细胞。目前肺腺癌的治疗主要包括手术切除DOI：10.3969/j。岛礁0253-9802.2016.02.010 作者单位：广州，广州，广州医科大学第一附属医院，呼吸系统疾病国家重点实验室，呼吸系统疾病国家重点实验室，广州呼吸系统疾病研究所，国家临床医学研究中心，11O新医学, 2016年2月, 第47卷, 第2期 化疗、化疗、放疗、靶向治疗疗效最好，但由于很多患者诊断为晚期，失去手术机会，只能使用化疗。当基于传统铂类药物的双药一线化疗逐渐进入平台，患者发生表皮生长因子受体（EGFR）基因突变转为阴性时，分子靶向药物与化疗相结合的二线治疗通常是选择。 贝伐单抗是一种重组抗人血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体，是首个与化疗联合使用可提高晚期患者生存率的靶向治疗药物。目前，贝伐单抗联合化疗已成为非鳞癌患者的标准一线治疗方案。国外癌症治疗指南推荐化疗联合贝伐单抗作为晚期的一线治疗。 贝伐单抗常见的不良反应有高血压、蛋白尿、呼吸困难、肺出血等_5 J.

常规剂量贝伐单抗联合培美曲塞二线方案对患者造成严重不良反应。本研究观察小剂量和常规剂量贝伐单抗联合培美曲塞治疗IV期肺腺癌的疗效和不良反应，探讨小剂量贝伐单抗联合化疗的疗效和安全性。如下。对象与方法一、 研究对象收集了2011年1月至2013年12月在我院接受贝伐单抗联合培美曲塞治疗的90例EGFR突变阴性IV期肺腺癌患者。其中男性 64 人，女性 26 人。年龄20-89岁。纳入标准：①符合WHO EGFR突变阴性肺腺癌诊断标准者； ② 曾接受铂类化疗及吉非替尼等药物治疗后出现疾病进展或耐药者； ③ CT、MRI或病理证实为IV期肺腺癌； ④ 20岁以上； ⑤同意接受二线化疗者 J.排除标准：①拒绝进一步治疗者； ②有严重心肺基础疾病，不能耐受化疗者； ③对贝伐单抗或培美曲塞过敏者。观察组60例接受小剂量（5 mg/kg）贝伐单抗联合培美曲塞治疗的患者，其中男43例，女17例，年龄20～85岁，中位年龄63岁；对照组采用常规剂量（7.5 mg/kg）贝伐单抗联合培美曲塞治疗的患者30例，其中男21例，女9例，年龄25～89岁，中位年龄62岁。

两组性别构成、年龄差异无统计学意义（均P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，征得患者或其监护人知情同意。 二、研究方法 两组均给予贝伐单抗（罗氏制药）和培美曲塞（齐鲁制药）治疗，观察组使用贝伐单抗5mg/kg，甲氧蝶呤/m第1天，每3～4周为一个周期，共治疗6个周期；对照组贝伐单抗的剂量为7.5 mg/kg，贝伐单抗的剂量为7.5 mg/kg， 400 mg/m第1天给药，每3-4周为一个周期，共6个周期。三、观察指标随访15个月，观察两组疗效评估并记录患者的中位无进展时间（PFS）和总生存时间（OS）观察两组的nts，观察临床症状改善（治疗后症状消失）和不良反应（现有症状加重或治疗后出现新症状与用药有关）。 四、根据WHO实体瘤评价标准，疗效评价分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展，将完全缓解和部分缓解比例之和记录为客观缓解率. .PFS 和 OS 从治疗开始计算。不良反应按照CTC 3.0版毒性分级标准进行判断。

五、统计处理采用SPSS 13.0统计软件对数据进行处理。计量资料以元素±s表示，组间比较采用t检验；对于二元数据，组间比较采用检验、校正X检验或精确概率法，分级数据的组间比较采用秩和检验。 P < 0.05 被认为具有统计学意义。结果一、观察组与对照组对Ⅳ期EGFR突变阴性肺腺癌患者疗效比较 随访15个月后，观察组客观有效率为28%，客观有效率为27%在对照组。比较两组的客观有效率。差异无统计学意义（=0.028，P=0.868)。两组疗效差异无统计学意义（P>0.05)，见表1）。表1 观察结果比较IV期EGFR突变阴性肺腺癌患者组与对照组疗效比较(%) 新药2016年2月第47卷第2期二、观察组与对照组EGFR突变IV期-阴性肺腺癌 两组间PFS和OS在预后方面无显着差异（均P>0.05)，见表2。 表2. IV期EGFR突变阴性肺腺癌观察间组与对照组患者预后比较(牙±s)月三、观察组与对照组IV期EGFR突变阴性肺腺癌患者临床症状改善比较观察组与对照组治疗后出现咳嗽、咯血, 胸痛d 观察组呼吸困难好转情况与对照组无显着差异（P>0.05)，见表3。

表3 观察组与对照组治疗后IV期EGFR突变阴性肺腺癌患者症状改善比较(%) 注：精确概率法四、观察组与对照组EGFR突变IV期阴性肺癌 腺癌患者不良反应发生率比较 治疗过程中，观察组新增呼吸困难、乏力、血红蛋白下降、出血和动脉栓塞的比例低于对照组（均P<0.05)，见表 1)。 4. 表 4 观察组与对照组治疗后Ⅳ期EGFR突变阴性肺腺癌患者不良反应发生率比较（%） 80%以上肺癌患者不能手术，疗效评价铂类和第三代新药化疗已进入不能手术的晚期阶段，需要寻找新的药物和方法来提高疗效。取得了重大进展，化疗联合靶向药物治疗已成为当前的研究趋势。血管生成是肿瘤生长和进展的先决条件，恶性肿瘤的生长、侵袭和转移都需要大量新生血管的形成。 VEGF是血管生成因子的重要启动子。贝伐单抗是一种针对VEGF的单克隆抗体，通过抑制VEGF与其受体的结合，使肿瘤新生血管退化，使有活力的血管正常化，抑制血管生成，从而持续抑制肿瘤的生长和转移。

但是，常规剂量的贝伐单抗仍有很多不良反应，其中蛋白尿等不良反应与剂量有关。多项研究表明，通过应用相当于常规化疗剂量1/10至1/5的4，N量的化疗方案，可以降低药物对正常细胞的损伤程度，从而减少不良反应如骨髓抑制和肠道反应。 , 提高患者对化疗的耐受性, 便于长期给药 J. 因此, 制定合理的化疗剂量对治疗 IV 期 EGFR 突变阴性肺腺癌患者, 提高其临床疗效和安全性非常重要本研究发现，4，N剂量与常规剂量贝伐单抗联合培美曲塞方案治疗Ⅳ期肺腺癌患者的客观缓解率无显着差异，提示两者疗效相当。多项研究表明，贝伐单抗常见的并发症有高血压、出血、血栓栓塞、蛋白尿等。本研究发现，小剂量贝伐单抗比常规剂量的不良反应更少，如呼吸困难、乏力、血红蛋白下降、出血和动脉栓塞等。 ，不影响疗效。分析原因可能是：①贝伐单抗是单克隆抗体，可以抑制VEGF。通过阻断 VEGF 的生物学效应，该药物抑制肿瘤血管生成，从而减缓肿瘤生长和转移。多项报道表明，贝伐单抗与细胞毒药物联用可显着提高二线化疗的疗效，同时减少患者的不良反应。

②培美曲塞是一种新型细胞毒药物，具有很强的抗肿瘤活性。它是一种多靶点叶酸拮抗剂，可抑制参与叶酸代谢的关键酶。其抗癌机制ll2新药卷。 2016年2月47日第2期，就是破坏肿瘤细胞依赖叶酸的代谢过程，从而抑制肿瘤细胞的复制，达到抑制肿瘤生长的目的。 ③常规剂量模式下，患者需要在两次化疗之间休息数周，待受损造血系统基本恢复正常后再开始下一次治疗。但同时，间隔期间肿瘤细胞和肿瘤血管也会恢复，整体治疗效果会受到影响。随着对肿瘤血管生成研究的深入，靶向药物对患者血管内皮细胞发挥持续作用，从而抑制肿瘤血管生成，不仅可以阻止其在间期恢复，而且可以达到持续、长效的抑瘤效果。影响。 此外，小剂量化疗对耐药肿瘤也有效。当肿瘤发生突变并对化疗药物产生耐药性时，及时增加化疗药物的剂量并不能对肿瘤细胞产生明显的杀伤作用。肿瘤自身的内皮细胞非常稳定，通常不会发生突变，但对肿瘤细胞有抗药性的药物可能不会。因此，如果靶向药物对肿瘤血管内皮有长期的抑制作用，也可以达到持续控制肿瘤的效果。本研究显示，两组PFS和OS差异有统计学意义，与刘静等报道一致。

虽然小剂量方案在生存时间方面没有优势，但有研究发现，在东方肺腺癌的治疗中疗效更好，获益更高。 ¨ "综上所述，小剂量贝伐单抗联合培美曲塞治疗IV期肺腺癌患者疗效良好，与常规剂量相比可减少部分不良反应，安全性好，值得进一步临床研究。 2] [3] [4] 参考文献 姜冠明, 贾云, 陈敬堂, 吴宜芬, 谭琴泉, 卢志斌. 吉非替尼交替化疗治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性. 新医学, 2015, 46 (6) : 391-394. 周伟, 赵紫彤, 刘凌燕, 詹启敏, 宋永梅. 对紫杉醇耐药肺腺癌细胞A549细胞凋亡的影响. 中国医学杂志, 2014, 94 (18): 1422—1426. CG , S Jr, S, Pao W, T, J, DH, JL, M~tem G, D, L, DG, S, JH, R, TJ, JR, D, G; 的． of on for IV non-sma l...