晚期肾癌临床研究的发展方向及发展趋势

晚期肾癌的靶向治疗仍是今年ASCO年会的热点之一。与2007年ASCO年会相比，虽然在几种新型晚期肾癌靶向药物治疗的临床研究方面取得了一些进展，但本次年会缺乏令人振奋的亮点，大部分报告仍集中在2007年欧洲泌尿外科。索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗联合干扰素（IFN）-α和4个推荐靶向治疗方案的临床应用经验总结。与传统的细胞因子治疗方案相比，四种靶向治疗方案的临床疗效得到了更广泛的验证，但四种方案最大的遗憾是完全缓解率过低。本次年会报告的靶向药物联合方案治疗晚期肾癌的临床疗效显着提高，为晚期肾癌临床研究的发展方向指明了方向。本次年会上索拉非尼治疗晚期肾癌的相关研究总结如下。

索拉非尼单药治疗晚期肾癌

贝克等人。总结了欧洲 11 个国家 1155 例晚期肾癌患者开放标签、不受控制地应用索拉非尼的临床经验。患者纳入标准：晚期肾癌、不可切除手术、细胞因子治疗失败、无脑转移症状、治疗前ECOG PS 0-2分、预期生存>2个月。患者接受口服索拉非尼 400 mg，每天两次，直至肿瘤进展或不耐受。ECOG PS 0、1 分和 2 分分别占患者的 40%、45% 和 15%。肺、淋巴结、骨和肝转移分别占75%、41%、36%和28%。11% 的患者未切除原发性肾病灶，28% 的患者接受了索拉非尼一线全身治疗。结果显示，索拉非尼治疗后的中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。≥3级不良反应主要为手足皮肤反应（HFSR）、疲劳、腹泻、皮疹或脱屑、高血压。这一结果与研究结果相似。

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等人总结了索拉非尼在老年肾癌患者中的安全性和有效性。通过对比分析发现，索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效或各种不良反应的发生率在≥65岁和≤65岁的患者之间无显着差异，中位PFS的两组分别为38.1周和34.9周，中位OS​​分别为46.6周和50.3周。结果进一步证明索拉非尼对老年晚期肾癌患者仍有积极的临床疗效和良好的耐受性。

等报道了索拉非尼剂量递增治疗转移性肾癌的II期临床试验结果（n=23)。治疗方案：索拉非尼400 mg，bid，d1~28；600 mg，bid， d29~56；第57天增加至800 mg，bid。结果显示完全缓解（CR）3例（14%），部分缓解（PR）4例（19%），缓解率（CR） +PR）为33%，疾病稳定（SD）13例（62%），疾病进展（PD）1例。中位PFS为7.7个月。主要不良反应多为1级-2.剂量不同，但血药浓度无显着差异，结果再次表明增加索拉非尼的剂量可提高索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效，CR率高.

, 白术药业

孙燕院士报告了由研究者发起的索拉非尼在中国治疗晚期肾癌的临床多中心研究（IIT）的结果。参与研究的医疗中心包括中国医学科学院肿瘤医院内科、北京大学第一医院泌尿外科、武汉同济医院化疗科、浙江省肿瘤医院化疗中心. IIT 研究共纳入 62 名转移性晚期肾癌患者。疗效结果显示，PR 11 例，CR 1 例，SD 36 例。根据意向治疗人群，总缓解率为19.4%（12/62例），疾病控制率为77.4%（48/62例） . 中位 PFS 为 9.6 个月，1 年无进展生存率为 42.7%，1 年生存率为 93.2%，中位还没有达到生存时间。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。@9.6个月，1年无进展生存率为42.7%，1年生存率为93.2%，中位生存时间尚未已达到。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。@9.6个月，1年无进展生存率为42.7%，1年生存率为93.2%，中位生存时间尚未已达到。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。1年无进展生存率为42.7%，1年生存率为93.2%，尚未达到中位生存时间。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。1年无进展生存率为42.7%，1年生存率为93.2%，尚未达到中位生存时间。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。1年生存率为93.2%，尚未达到中位生存时间。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。1年生存率为93.2%，尚未达到中位生存时间。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。常见不良反应包括腹泻（59.7%）、手足皮肤反应（58.1%）、皮疹（37.1%）、高血压（35.5%）。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。ITT试验结果显示，索拉非尼治疗中国转移性肾细胞癌疗效显着，不良反应多为轻度和中度。索拉非尼在中国人群中的疗效和不良反应可能与西方人群不同。治疗过程中应注意预防和治疗高血压及心脑血管事件。

报道了索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的疗效和副作用（n=61)结果。口服索拉非尼的中位持续时间为84.1周，21例患者超过2年结果显示，所有患者均无肿瘤进展，未发生明显不良反应，42例既往SD患者中，6例患者长期使用PR，仅2例患者长期使用后因不良反应退出药物使用 认为索拉非尼长期应用后，没有药物蓄积作用，也没有未知的不良反应。

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索拉非尼联合治疗晚期肾癌

索拉非尼联合化疗药物

等人报道了索拉非尼联合每周一次吉西他滨（GEM）治疗转移性肾细胞癌的 II 期临床试验结果。用药方案：GEM 800 mg/m2 iv d1、8、15 天，28 天为一个周期，索拉非尼 400 mg 每天两次。该研究计划分两期进行，第一期已完成：入组13名患者，中位年龄58岁，60%的患者ECOG PS为0，69.0% 的患者接受了免疫治疗。结果显示，3级不良反应发生率为HFSR 15.4%、发热7.7%、乏力7.7%、呕吐7.7%；4级不良反应反应性咯血发生率7.7%。两名患者在治疗期间死亡（15.3%）。疾病控制率（CR+PR+SD）为53.9%（7/13例）。认为索拉非尼联合GEM治疗转移性肾癌有效，二期（n=43)试验正在进行中）。

等报道了索拉非尼联合 GEM 和卡铂 (CAP) 治疗晚期肾癌的疗效。研究共纳入15例患者，其中13例未接受治疗，1例细胞因子治疗失败，1例舒尼替尼治疗失败。结果显示，最大耐受剂量（MTD）为口服索拉非尼200 mg/m2，bid，d1~21；GEM 750 mg/m2，d1、8，CAP 415 mg/m2，bid，d1 ~14。PR 4 例，SD 8 例，PD 2 例。不良反应可耐受，疗效好，建议进行II期临床试验。

, 白术药业

索拉非尼联合不同靶向靶向药物

等报道了索拉非尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌的I/II期临床试验结果（n=48)。入组前41例接受肾切除术，6例接受IFN治疗，9例接受白细胞介素（IL）-2 治疗。6 名患者接受 MTD 和剂量限制毒性（DLT）试验。初始治疗阶段：口服索拉非尼 200 mg bid 联合贝伐克单抗 5 mg/kg。结果显示，45 名患者（92% ) 有不同程度的肿瘤缩小，包括 25 (52%) PR、18 (38%) SD 和 4 (8%) PD。中位 PFS 为 14 个月。在几个不同的剂量组中，MTD 发生在索拉非尼 200 mg qd + 5 mg/kg q2w 剂量组 4 名患者因不良反应停止治疗。贝伐单抗单克隆抗体似乎会增加索拉非尼的已知副作用（例如，HFSR、高血压）。

等报道了索拉非尼联合依维莫司治疗转移性透明细胞肾细胞癌的I期临床试验结果（n=12)。之前接受过舒尼替尼、贝伐单抗和IL）有3个， 1名和1名患者分别用-2治疗。本研究中依维莫司的剂量分为2.5 mg/d、5 mg/d和10 mg/d，索拉非尼剂量为400 mg，bid。结果显示，依维莫司2.5 mg/d组出现PR 2例，PD 4例；5 mg/d组PR 1例，SD 2例，PD 1例。.DLT 反应出现在依维莫司 5 mg/d 组（2/4 例）。结果显示患者接受依维莫司2.5 mg/d联合索拉非尼400 mg bid治疗方案。

, 白术药业

索拉非尼联合细胞因子

等报道了索拉非尼联合rIL-21治疗转移性肾癌的I/II期临床试验结果。I期临床试验表明，rIL-21可以增强CD8+淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性。联合治疗方案为：索拉非尼400 mg bid联合4剂rIL-21（10、30、40、 50 μg/kg），iv d1~5，d15~ 19，每 6 周 1 次课程。30 名患者接受联合方案作为二线或三线方案。14 例患者 rIL-21 的耐受剂量为 10、30、50 μg/kg，rIL-21 与 DLT 的剂量为 50 μg/kg。3级不良反应包括低磷血症6例、HFSR 5例、皮疹2例、乏力2例、低钠血症2例、转氨酶升高2例、发热1例、1例脱水。第一个疗程结束时，10例患者肿瘤均有不同程度缩小，其中5例肿瘤体积缩小>30%，这10例患者已治疗2～5个疗程。药代动力学研究结果表明，rIL-21不增加血浆中索拉非尼的水平。索拉非尼联合rIL-21治疗转移性肾癌可增强抗肿瘤疗效。

, 索拉非尼罕见不良反应

多项临床研究表明，索拉非尼治疗晚期肾癌的不良反应主要有血液学毒性、高血压、消化道和HFSR等，其他不良反应比较少见。报道了抗血管生成药物与肾功能的关系，认为单侧肾癌切除术后抗血管生成药物治疗，无论贝伐单抗、索拉非尼还是舒尼替尼，都可能导致对侧肾功能衰竭。肾小球滤过率（GFR）降低。等人报道了索拉非尼对转移性肾癌甲状腺功能的影响。38 名转移性肾癌患者接受口服索拉非尼 400 mg，每天两次，7 名患者（30%）血浆促甲状腺激素（TSH）水平短暂升高，1 名患者（5%）TSH 下降，甲状腺功能检查（TFT）结果显示，15名患者（65%）甲状腺功能正常。治疗期间甲状腺功能下降2例，需服用甲状腺素片。这些结果表明，治疗前甲状腺功能异常的患者或接受过颈部放疗的患者在索拉非尼治疗后容易出现甲状腺功能障碍。

概括

从以上研究结果可以看出，索拉非尼作为首个晚期肾细胞癌靶向治疗药物，在欧美国家和亚洲国家均显示出显着的疗效和良好的耐受性。以索拉非尼为基础的联合治疗，无论是联合化疗药物、不同靶向药物还是细胞因子，都表现出更强的抗肿瘤活性，这可能是未来晚期肾癌治疗的发展方向。但本次ASCO会议报告的联合治疗方案大多为I期或II期临床试验，仍处于探索性研究阶段，需要大规模III期临床研究进一步证实。,