EGFR突变的一线治疗——一种替尼

（吉非替尼）是一种选择性强效的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。它于 2003 年获得 FDA 加速批准，用于治疗非小细胞肺癌 () 患者，是 EGFR 突变患者的一线治疗。在这里介绍的工作中，小鼠血浆和 11 个器官（肝、心、肺、脾、肠、脑、皮肤、脂肪、眼睛、肾和肌肉）中的双胞胎瘤在单次静脉注射后进行了测试。已对 20 mg/kg 替尼的处置进行了广泛研究。吉非替尼广泛分布于除脑外的大多数组织中，组织-血浆分配系数（Kpt）范围从0.71（脑）到40.5（肝）。开发了一种基于全身生理学的小鼠吉非替尼综合药代动力学 (PBPK) 模型，可充分捕捉血浆和各种组织中的吉非替尼浓度-时间曲线。预测的血浆和组织 AUC 值与使用非房室分析计算的值非常吻合（

（吉非替尼）是一种具有口服活性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。它以高亲和力和特异性与突变的 EGFR 结合，从而有效抑制 EGFR 信号通路，从而抑制一系列 EGFR 介导的作用并防止肿瘤细胞生长。在非小细胞肺癌的几项 1 期和 2 期试验中，与双药化疗相比，吉非替尼提供了更好的无进展生存期、更好的耐受性和生活质量。吉非替尼因其优越的疗效/安全性和方便的每日一次口服给药在美国、欧洲、日本等多个国家获得批准，现已成为EGFR突变患者的一线治疗药物。

在评估具有广泛组织分布的抗癌药物时，非常需要深入了解药物在各个器官中的药代动力学。借助 PBPK 模型，可以评估和预测药物在各种组织中的分布动态，从而更好地了解靶组织暴露与药物安全性和有效性之间的关系。该分析采用 PBPK 模型，该模型能够表征小鼠静脉注射 20 mg/kg 后吉非替尼在血浆和各种器官中的浓度-时间曲线。我们的结果表明，吉非替尼优先分布在肺、肝和肾等高灌注器官中。这些组织中的分配系数 (Kpt) 比血浆中的高很多倍。吉非替尼在这些器官中的药代动力学通过经典的灌注限制动力学模型得到了很好的描述。相比之下，皮肤和脂肪中的 Kp 值较小，灌注限制动力学模型未能捕捉到 2 小时左右的峰值浓度，这表明跨细胞膜的渗透性是这些器官中分布的限制过程。在尝试的不同方法中，将组织区室划分为间质和细胞内空间的渗透性受限动力学模型提供了最佳拟合，并成功捕获了皮肤和脂肪中吉非替尼浓度-时间曲线的峰值以及末端斜率。还探索了添加深度结合隔间；然而，它并没有提高模型拟合度，并且在参数估计中存在不稳定和不精确的问题。麦基洛普等人。在一项研究中，发现吉非替尼持续存在于含黑色素的组织中，包括雄性色素大鼠的眼睛和皮肤。在我们的研究中没有出现这样的观察结果。一种可能的解释是，我们实验中的小鼠在皮肤和眼睛中的黑色素浓度方面与有色大鼠不同。

总之，我们首次报告了吉非替尼的全身 PBPK 模型 ( )，该模型能够捕获小鼠血浆和各种靶组织中的吉非替尼浓度-时间曲线。在考虑了生理参数的种间差异后，PBPK 模型成功地外推到了人类身上。对两种实体恶性肿瘤进行静脉输注或口服给药后，人体血浆中浓度的模拟与在健康志愿者和患者中观察到的浓度非常吻合，分布阶段和 Cmax 的微小差异可能是由于未表征的物种差异导致口服剂量。由于我们的全身 PBPK 模型不仅可以预测血浆中的吉非替尼浓度，还可以预测各种器官中的吉非替尼浓度，因此我们的模型可用于评估吉非替尼的疗效和安全性。临床应用。