：EGFR靶向药疗效初显，BIM基因缺失多态性

BIM 是最活跃的促凋亡蛋白之一。 EGFR靶向药物，如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等，可通过上调BIM引起EGFR突变的肺癌。细胞凋亡，但部分患者存在BIM基因缺失多态性（BIM del），导致BIM失活，降低EGFR-TKI疗效。近日，JCO报道的一项回顾性研究显示，BIM del EGFR突变接受EGFR-TKI+贝伐单抗治疗，与单独使用EGFR-TKI相比疗效显着提高。

缺失多态性——多药原发耐药基因

BIM，全称BCL-like 11，是BCL-2蛋白家族的成员，是最活跃的促凋亡蛋白之一。 BIM的上调是替尼诱导EGFR突变肺癌细胞凋亡的必要条件。

东亚人群中 BIM 基因内含子 2 的缺失多态性导致缺乏促凋亡活性的 BIM 同种型的表达（BH3 缺失），从而产生最初的 EGFR 靶向药物。耐药或削弱靶向药物的临床疗效。根据既往研究显示，具有BIM缺失多态性（BIM del）的EGFR突变肺癌患者对EGFR靶向药物的反应明显低于非缺失患者，无进展生存期明显短于非缺失患者。非缺失患者（6. 6 个月 vs. 11.9 个月，P=0.0027)，此外，一项研究表明中国 ALK/ROS1 融合患者与 BIM del 接受克唑替尼治疗的客观反应率显着缩短（44.4% vs 81.7%，P=0.041），中位进展-自由生存期也显着缩短（182 天 vs 377 天，P=0 .008）。中国肺癌患者的 BIM 德尔载体率为 12.3%—24. 3%，载体率不低。

WCLC 2017 会议报道，与单独使用吉非替尼相比，吉非替尼联合最多 4 个周期的含铂化疗显着提高了 EGFR 突变和 BIM del 的客观缓解率（65.5% vs 38.9%），中位无进展生存期延长（7.2 个月 vs 4.6 个月），但联合治疗与更多的 3-4 级血液学毒性相关，因此是否存在更少毒性治疗方案？

-TKI+贝伐单抗，缓解率翻倍

该研究纳入了 33 例接受一线治疗的 EGFR 突变和 BIM del 晚期非小细胞肺癌患者，其中 15 例接受 EGFR-TKI 单独治疗，18 例接受 EGFR-TKI+贝伐单抗治疗。

结果 TKI+贝伐单抗组客观缓解率显着高于单独使用TKI组（94.4% vs 40%，P>.001），中位无进展生存期）。中位总生存期也显着延长（11.12 个月 vs 7.87 个月；P = .001），并且中位总生存期有更长的趋势（30.9 个月 vs 25.4 个月；P = .06)。TKI+贝伐单抗的安全性已被多项大型研究验证，增加的不良反应主要是高血压和蛋白尿，适当的管理一般不会影响患者的生活质量。

+贝伐单抗受益人群有待探索

EGFR-TKI+贝伐单抗已有多项研究，结果非常相似。联合治疗显着提高客观缓解率，延长无进展生存期，但不能延长总生存期。联合治疗是否有利于生存？

BIM del是异常的原发性耐药基因，导致TKI疗效显着下降。最近的一项回顾性研究表明，EGFR-TKI+贝伐单抗可以显着提高客观缓解率和无进展生存率，并且总体生存率也有提高的趋势，那么如果研究样本量更大，这种总体生存优势能否达到统计学意义呢？预计进行更大样本量的随机对照研究。

我们知道抗击癌症并不容易。如果您是肺癌患者或患者家属，欢迎您加入飞腾患者群，与有相同经历的患者交流抗癌经验，互相鼓励！私信“入群”二字申请加入飞腾患者群，或咨询临床群信息。

参考资料：

1.中国抗癌协会肺癌专业委员会2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药治疗共识

2.C.赵等人。 P1.03-052 - EGFR-TKI with EGFR-TKI plus 作为 EGFR 和 Bim 的第一行 .WCLC 2017

3.安德烈斯 F. 等人。 EGFR Plus 比 EGFR as -Line in With EGFR and BIM (BIM-)。