如何证明奥希替尼有效 大多数携带表皮生长因子受体(EGFR)激活突变的非小细胞肺癌

大多数具有表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变的非小细胞肺癌 () 患者最终在不同治疗期后对第一种 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法产生耐药性。值得注意的是，这些受影响的个体中约有三分之一会发生脑转移，这些转移会扩散，降低他们的生活质量和生存机会。在获得 EGFR-TKI 耐药后，全身化疗对脑转移的影响有限，迄今为止，对神经认知功能具有潜在有害影响的全脑放疗是唯一确定的疾病特异性脑转移治疗选择。()/()是第三代口服，强效不可手术

反向 EGFR-TKI。它能够以高亲和力与 EGFR 结合，即使除了致敏突变之外还存在 EGFR 突变。已证明其在突变患者中的临床疗效；然而，奥希替尼治疗脑转移扩散的证据尚未得到充分证明，特别是在适当的治疗时机和评估其反应方面。

我们经历了 2 例突变患者；一名有症状的多发性脑转移瘤的 67 岁女性接受了特瑞莎/奥希替尼作为七线化疗，一名 76 岁的无症状孤立性脑转移瘤女性接受了奥希替尼作为五线化疗。

这些患者在 2 周内对奥希替尼反应良好，无需放射治疗。

这些是第一份在脑转移扩散后 2 周内揭示对奥希替尼快速反应的报告。这些病例表明，抢先使用特瑞莎/奥希替尼可能有助于患者延迟或避免辐射暴露。此外，快速重新评估奥希替尼对脑转移扩散的影响可以防止患者为时已晚而无法接受必要的放射治疗。

我们经历了 2 名患有该突变的患者，脑转移扩散中常见的激活突变在 2 周内显示对 / 治疗的良好反应。尽管和同事报告了 2 例对奥希替尼治疗有显着反应的脑转移患者，但这是首次显示脑转移瘤和转移性肿瘤在 2 周内对奥希替尼有反应。) 生成快速响应报告。

在第一种情况下，多发性脑转移扩散是有症状的，首先考虑 WBRT。然而，不仅在大脑中，而且在整个骨骼中疾病进展都很快，并且可以通过施用皮质类固醇和渗透性利尿剂来控制脑转移的扩散。我们最终决定，奥希替尼（）的新全身治疗应优先于 WBRT，并在 2 周内成功控制脑转移灶的扩散。

包括 ()/ () 在内的化疗药物在对先前 EGFR-TKI 治疗耐药后发生脑转移的证据不足。尽管有一些关于 EGFR-TKI 剂量递增、EGFR-TKI 脉冲给药以及从吉非替尼 ( ) 转换为厄洛替尼 ( ) 的疗效的报道。在 AURA II 期扩展队列和 II 期研究中，411 名患者中的 162 名（39%）（系统自动过滤的词）在进入时有无症状、稳定的脑转移扩散。脑转移和扩散患者对奥希替尼的客观缓解率为 56% (88/158; 95% CI 48, 64）)，而无脑转移和扩散患者的客观缓解率为 64% (154%)。/239; 95%CI 58, 71）当量。所以，

克服血脑屏障（BBB）对于药物治疗对 CNS 转移扩散的效果至关重要，尽管脑实质转移扩散可能导致 BBB 破坏并延长药物对大脑的渗透。在一些临床前模型中，已建议 ()/() 在 CNS 转移扩散中具有治疗潜力。和同事报告说，奥希替尼()表现出良好的Kpuu，脑值0.比其他可用的EGFR-TKI高39；Kpuu，大脑被确定为 BBB 渗透的良好预测指标，大于 0. @0.3 的值表示 BBB 的良好扩散。

与脑实质转移性扩散相比，软脑膜转移性扩散似乎具有不同的临床过程和肿瘤生物学。软脑膜转移扩散是一种特殊的威胁生命的中枢神经系统伴随不良症状，对于具有高脑脊液渗透性的 EGFR-TKI 至关重要。通过更新正在进行的软脑膜转移患者 I 期研究，预计 ()/() 将通过克服 BBB 具有足够的治疗效果。

在获得 EGFR-TKI 耐药后，WBRT 一直是有症状的多发性脑转移瘤的唯一选择。但是，我们应该考虑放射治疗的潜在有害影响，尤其是 WBRT。评估接受 WBRT 治疗的患者的神经认知障碍是困难的，因为需要考虑许多变量，包括由转移扩散本身引起的功能障碍。尽管如此，一些研究以合理的证据支持这些担忧，并且延迟放射治疗以支持 / 可能是一个值得的选择。

尽管已知在某些情况下可以在几天内观察到对 EGFR-TKI 的显着反应，但反应评估的时间表仍然存在争议。及其同事报告说，对 EGFR-TKI 治疗实现部分反应的患者中有非常高百分比（21/29；72.4%）在 2 周内表现出初始放射反应。此外，我们报告在开始吉非替尼 () 治疗后第 2 天通过正电子发射断层扫描评估 F-氟脱氧葡萄糖摄取有助于早期预测 EGFR-TKI 治疗的未来临床结果，尽管正电子发射断层扫描通常不适合用于评估脑转移扩散。

()/()是目前唯一获批用于突变患者的EGFR-TKI。在中位治疗 9.6 个月后，患者对奥希替尼治疗产生耐药性。据报道，突变是奥希替尼耐药的主要机制（6/15；40%）。毫不奇怪，在第一个 EGFR-TKI 治疗期间发生的脑转移扩散可能对奥希替尼有一次反应，但对药物产生耐药性。是否应该推荐可以克服的第四代EGFR-TKI或局部放疗介导的耐药性尚不清楚。

在诊断和治疗时没有脑转移扩散的患者最好不要发生脑转移。与第一代和第二代 EGFR-TKI 相比，没有临床证据支持 / 在延缓或预防脑转移扩散方面更有效。一项 III 期研究 ( ) 正在进行比较奥希替尼 ( ) 与第一代 EGFR-TKI 作为 EGFR 激活突变患者的一线治疗。与第一代 EGFR-TKI 相比，本研究可以揭示奥希替尼能否延缓或阻止由脑转移扩散引起的疾病进展。