仑伐替尼：中国肝癌患者“量身定制”的靶向药物

乐伐替尼作为近年来癌症领域最重要的靶向药物之一，大家耳熟能详。

2018年11月，乐伐替尼在中国正式上市。是自2008年索拉非尼在中国获批后十年来我国首个治疗晚期肝癌的新药。“剑”靶向药物是专门为中国肝癌患者“量身定做”的。

288 名中国患者参加了 的关键性全球多中心 III 期研究。乐伐替尼在中国亚组患者中的疗效创造了一个非常令人惊讶的数据：中位总生存期（OS）达到15.0个月，中位无进展生存期（PFS）达到9.2月，患者客观缓解率达到43.8%[1]，乐伐替尼迅速成为中国患者最重要的肝癌药物之一。

尽管取得如此优异的成绩，方方于2018年底在中国推出的乐伐替尼，其实是一颗“潜力无限”的明星药，在癌症治疗领域还有很多可能。研究人员发现。

2021年6月8日，全球最重要的肿瘤学学术会议ASCO大会正式落下帷幕。乐伐替尼继续书写它的传奇。除了在具有优势的肝癌领域取得重大进展外，在其他癌症类型的治疗上也取得了非常惊人的数据。我们将在本文中讨论这个问题。文章总结了乐伐替尼在2021年ASCO会议上的重磅研究。

1 肝癌

肝癌是乐伐替尼的首选治疗方法。在单药治疗取得惊人效果后，本次 ASCO 会议的研究人员将注意力转向联合治疗。两项关于乐伐替尼联合治疗的临床研究创造了更好的结果：

[1] 托瑞普利单抗+乐伐替尼+肝动脉灌注化疗一线治疗肝癌，ORR高达63.9%[2]

这项称为研究的一线肝癌临床试验是一项单臂 II 期研究。本研究共纳入36例晚期肝癌患者，均接受乐伐替尼联合特瑞普利单抗联合肝动脉灌注化疗作为一线治疗。

研究结果显示，中位随访 11.2 个月后，中位无进展生存期为 10.5 个月。由于疗效好，中位生存期尚未达到，客观缓解率（ORR）达到66.7%。其中 5 名患者达到放射学完全缓解。中位反应持续时间为 12.1 个月。此外，8例患者降期转为可切除HCC，其中肝移植1例，根治性手术切除4例，病理完全缓解1例。

研究人员将肝癌的一线治疗从乐伐替尼扩大到综合治疗的使用，再次提高了肝癌一线治疗疗效的“天花板”。我们期待看到它的后续研究结论。

[2]肝癌治疗升级包：碘125颗粒条+支架+经导管动脉化疗栓塞（TACE）+乐伐替尼+PD-1单克隆抗体治疗全身治疗，ORR高达66.7%，OS长达 18 个月[3]

在2021年ASCO会议上，复旦大学附属中山医院闫志平教授介绍了碘125颗粒条+支架+经导管动脉化疗栓塞术（TACE）+乐伐替尼+PD-1单克隆抗体治疗无法切除的肝脏。本次会议还介绍了细胞癌（uHCC）并发门静脉癌栓（PVTT）的中国真实世界研究。本研究比较了碘125颗粒条联合门静脉支架和TACE，联合或不联合全身治疗（乐伐替尼+PD-1 mAb）的疗效和安全性。

结果显示，以乐伐替尼为基础的联合系统治疗组的客观缓解率（ORR）高达66.7%，明显高于未联合系统治疗组1 8. 2%。在总生存期（OS）的关键指标上，两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。

其实这个临床数据更偏向于实际应用：在实际临床实践中，肝癌患者常伴有肿瘤血栓导致血管阻塞。继续发展，造成二次堵塞。

在支架旁边放置碘125颗粒条是闫志平教授团队独特的局部治疗方法，可以很好地控制肿瘤血栓，防止复发。该临床方案与该研究相似。也是PD-1抑制剂联合乐伐替尼的综合治疗，也取得了优异的临床效果。可以预见，在未来，综合治疗方案将为肝癌患者带来更多益处。

2

胃肠道肿瘤

（胃癌、肠癌、胆管癌）

除了肝癌优势领域，在本次ASCO会议上，乐伐替尼联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”。

[3]乐伐替尼+帕博利珠单抗胃肠道肿瘤全面开花，胃癌、肠癌、胆管癌都有好消息

在本次ASCO会议上，临床试验的“大杂烩”LEAP-005尤为引人注目。 LEAP-005是一项II期、多队列、非随机临床试验，其特点是不制定具体的癌症类型，而是选择既往治疗过的晚期实体瘤患者作为研究对象。乐伐替尼联合派姆单抗对患者的疗效。

这是一个巨大的工程。在本次ASCO会议上，公布了临床胃癌队列、结直肠癌队列和胆管癌队列的结果。值得注意的是，它们都是消化道肿瘤，疗效很好。

胃癌：31例接受 + 治疗的胃癌患者中，客观缓解率（ORR）为10%； 1例完全缓解（3%），2例部分缓解（6%），12例疾病保持稳定，疾病控制率为48%，中位无进展生存期2.5个月，中位生存期是 5.9 个月。对于二线治疗后的胃癌患者，免疫+乐伐替尼搭档的疗效可以说是非常不错的。期待看到更多的后续临床结果[4]。

结直肠癌：共有 32 名结肠癌患者接受了乐伐替尼联合派姆单抗治疗。在所有 32 名患者中，客观缓解率 (ORR) 为 22%。对于非MSI-H（微卫星高度不稳定）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）的结直肠癌患者，免疫+乐伐替尼的搭档也有很好的疗效[5]。

胆管癌：31例胆管癌患者接受了 + 治疗，其中3例患者评估为部分缓解（PR），18例患者评估为疾病稳定（SD）。客观缓解率只有10%，但其他数据都不错：疾病控制率为68%；中位反应持续时间为 5.3 个月；中位无进展生存期为 6.1 个月；中位生存期为 8.6 个月。对于胆管癌等难治性肿瘤，尤其是二线及以后胆管癌患者，免疫治疗联合乐伐替尼实际上取得了很好的临床数据，为患者提供了新的治疗思路[6]。

3 胆管癌

我刚才提到胆管癌是一种恶性程度很高的难治性肿瘤。除了乐伐替尼联合免疫疗法外，本次ASCO会议的研究人员还进行了强化“四联方案”

[4] 托瑞普利单抗四联疗法一线治疗胆管癌：ORR 80%[7]

目前胆管癌一般选择以吉西他滨为基础的标准化疗，但临床效果不是很好。在一项针对胆管癌的临床试验中，研究人员选择了一种豪华的组合方案：乐伐替尼 + 特瑞普利单抗 + 吉西他滨 + 奥沙利铂。

本研究共纳入 30 名胆管癌患者。豪华组合的疗效真的很出色，客观缓解率达到80%，疾病控制率更高，达到93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者达到完全缓解（CR），3例局部晚期患者在降期后行手术切除。所有患者的中位无生存期为 10.0 个月，中位缓解持续时间为 9.8 个月。尚未达到中位 OS。

对于缺乏有效治疗手段的胆管癌，这种四联方案可谓是“良药”。东东会继续关注后续结果。

4肾癌

在肾癌治疗领域，乐伐替尼联合方案也取得了优异的数据：

【5】研究：乐伐替尼+派姆单抗治疗肾癌复发[8]

该研究应被视为肾癌所有临床研究中最重要的一项。该研究招募了 1,609 名晚期肾癌患者。

在ASCO会议上更新其最新临床数据：乐伐替尼+派姆单抗在肾癌患者一线治疗中的客观缓解率非常可观，达到了71%，其中完全缓解甚至达到了16%，中位无进展生存期（PFS）为23.9个月，中位总生存期（OS）尚未达到。

这是一个非常了不起的临床数据，更有趣的是，这种组合给肾癌患者带来了非常好的效果，病变的实质性缓解很可能导致患者的长期生存。患者：在相关性分析中，研究人员发现接受 + 且靶病灶缩小75%以上的患者24个月生存率与CR患者相似（91.7%% )。

5 黑色素瘤

自免疫疗法诞生以来，原本“恶”的恶性黑色素瘤迎来了它的克星。而这一次，免疫疗法加乐伐替尼这个极好的帮手，效果更甚，疗效更佳。

[6] 乐伐替尼+派姆单抗治疗黑色素瘤：ORR 高达 33.3%，OS 长达 14 个月[9]

LEAD-004 的数据是乐伐替尼联合派姆单抗治疗黑色素瘤患者的临床试验，在 ASCO 会议期间公布。共有 103 名患者参加了该研究，中位年龄为 63 岁。其中，94.2%接受过晚期黑色素瘤治疗，58.3%接受过2次既往治疗。受试者均为既往接受过治疗的黑色素瘤患者。

对于这些患者，乐伐替尼联合派姆单抗取得了良好的效果：客观缓解率21.4%；疾病控制率66.0%；中位反应持续时间为 8.2 个月；中位无进展生存期为 4.2 个月；中位生存期为 14 个月。

有趣的是，这家诊所还分析了过去接受过免疫治疗的患者的疗效：过去接受过PD-1单克隆抗体+CTLA-4抗体后疾病进展的患者（n=30）ORR为 3 3.3%；仅在辅助期接受过抗 PD-1 治疗的患者（n=11）ORR 18.2%，原发性耐药患者（ n=62） 和继发耐药患者（n=22） 的 ORR 分别为 22.6% 和 22.7%。

这个数据也很有趣。对曾使用过PD-1抑制剂+抑制剂耐药黑色素瘤的黑色素瘤患者继续使用乐伐替尼+派姆单抗治疗效果优于其他组黑色素瘤患者，这一结论值得我们继续观察，以帮助黑色素瘤患者获得更好的治疗方案。

以上只是乐伐替尼近年来取得的一些比较优秀的成果。从单一药物到联合用药，在不断为肝癌创造更好疗效的基础上，乐伐替尼朝着治疗更多癌症的方向扬帆起航。我们也期待乐伐替尼能够造福更多的患者，让更多的治愈之光驱散癌症的深渊。

参考资料：

[1]。 “甲磺酸乐伐替尼使用说明”[2]。 2021 ASCO #4083.[3].2021 ASCO #.[4] 2021 ASCO #4030. [5] 2021 ASCO #3564.[6] 2021 ASCO #4080.[7] 2021 ASCO #4094.[8] 2021 ASCO #4560.[9] 2021 年 ASCO #9504.

本文仅适用于医疗和药学专业人士