曲妥珠单抗及其他HER2靶向药物所诱发的心脏毒性

专家简介：方勇博士，主任医师。浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委、秘书长，青年委员会常务副主席。

近20年来，靶向恶性肿瘤特异性信号通路或分子的分子靶向药物得到广泛应用，显着提高了抗肿瘤疗效。但在用药过程中发现，许多分子靶向药物具有不同于传统全身化疗药物的特异性毒性。对这些毒性反应进行预防性治疗、早期发现和及时干预，可以减少或控制药物的副作用，提高患者对治疗的耐受性，提高患者的生活质量。

根据作用机制，分子靶向药物大致可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体和多靶点激酶抑制剂。其毒性可影响人体多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物可作用于某一系统，产生相同或不同的毒性反应。

皮肤毒性

许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括西妥昔单抗、帕尼单抗等单克隆抗体）、口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼） 、拉帕替尼、阿法替尼等）和多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。

心血管毒性

与靶向药物相关的心脏毒性包括左心室射血分数 (LVEF) 降低、心力衰竭和心肌缺血。其中以人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物和内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。

曲妥珠单抗等HER2靶向药物引起的心脏毒性 曲妥珠单抗相关的心脏毒性不同于传统的蒽环类药物，表现为无症状的LVEF下降，临床心力衰竭较为少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼和TDM1（ado-）这三种HER2靶向药物也存在心脏毒性风险，但比曲妥珠单抗弱，也用于治疗转移性乳腺癌。出现临床症状后复查 LVEF。

VEGF通路抑制剂的心脏毒性

VEGF 靶向治疗可降低 LVEF，其中舒尼替尼最为常见，贝伐单抗较为罕见。在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的 LVEF 下降超过 28%；在另一项对 6398 名接受舒尼替尼治疗的各种癌症患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱发的心力衰竭发生率为 4.1%，3-4 级心力衰竭的发生率为 1. 5%。

VEGF通路抑制剂的血管毒性

高血压

美国国家癌症研究所 (NCI) 心血管毒性小组建议：在治疗前和治疗期间监测血压；在基线时识别和治疗高血压；治疗期间保持血压

动脉和静脉血栓形成

目前没有证据表明靶向抗 VEGF 信号通路的药物会增加静脉血栓栓塞 (VTE) 的风险，但在治疗期间发生 VTE 的患者继续贝伐单抗治疗应个体化。如果贝伐单抗治疗有明显获益，可以同时服用抗凝药物；如果在抗血管生成TKI治疗期间发生VTE，最好同时暂停靶向药物和抗凝治疗。

蛋白尿或肾病综合征

所有VEGF靶向药物均可并发蛋白尿，但很少有出血并伴有大量蛋白尿，肾病综合征少见。 VEGF抑制剂相关蛋白尿在无临床症状时很少发生，多见于尿检，常伴有高血压，其中21%-36%为轻度蛋白尿，3-4级蛋白尿。尿量约为 2%。与抗血管生成TKI相关的轻度蛋白尿发生率也为21%-36%，3-4级蛋白尿发生率6.5%。潜在的肾脏疾病和高血压 作为 VEGF 靶向药物相关蛋白尿的危险因素，需要在治疗前和治疗期间定期检查尿常规。尿蛋白>2g/24h，必须暂停贝伐单抗，如诱发肾病综合征必须停用靶向药物。停用抗VEGF药物后，尿蛋白明显减少，但仍有少量蛋白尿。对于VEGF靶向药物引起的蛋白尿，目前尚无明确的治疗方法，但以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）为主的药物可以降低肾小管内压，然后可以推荐降低蛋白尿并减少可能的不良心脏事件。

流血

VEGF 靶向药物的常见副作用是增加出血风险。以轻度鼻衄最为常见，约2%～3%的患者并发严重甚至致命的大出血，如肺鳞状细胞癌大咯血、消化道出血、呕血、颅内出血、鼻衄、阴道出血等。有鉴于此，贝伐单抗禁用于肺鳞状细胞癌和3个月内有出血史的患者。曾有接受贝伐单抗治疗的肝细胞癌并发脑转移患者发生致命颅内出血的病例报告。然而，后来的数据表明，即使是非出血性脑转移瘤和复发性胶质瘤患者，颅内出血的风险也较低，因此此类患者可能会接受 VEGF 抑制剂治疗。

伤口愈合延迟

贝伐单抗和抗血管生成 TKI 可由于抑制血管生成而延迟伤口愈合。因此，除非有特殊情况，围手术期一般需要停用贝伐单抗至少28天；如果临床条件允许，最好在术前停用贝伐单抗至少 4 周或抗血管生成 TKI 至少 1 周。术后2-4周，伤口基本愈合，开始用药。

肺毒性

与分子靶向药物相关的肺毒性也很常见。 EGFR-TKI 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂依维莫司可诱发间质性肺炎。 EGFR-TKI干扰II型肺泡上皮细胞修复肺泡壁，诱发肺间质纤维化，引起短期加重呼吸困难。发病率约为 1%，通常在治疗后的前 2-3 周发生。患有基础肺部疾病和吸烟的患者风险增加，这种并发症的死亡率约为 33.3%。其他靶向药物也可并发肺毒性，如治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质伊马替尼，肿瘤靶向药物可引起水钠潴留和肺水肿； VEGR信号通路的单克隆抗体和小分子TKI诱导肺肿瘤出血、肺栓塞和空洞；西妥昔单抗、曲妥珠单抗在使用单克隆抗体和利妥昔单抗时可能发生输液反应，并可能引起肺支气管痉挛。

胃肠道毒性

分子靶向药物相关的胃肠道毒性表现为：胃肠道穿孔、瘘管形成、腹腔脓肿等，多见于抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗；存在于抗血管生成 TKI 中。在临床试验中，腹泻的发生率为30%-79%，其中3%-17%为3-4级严重腹泻。恶心和呕吐的发生率分别为30%-58%和10%-48%，其中舒尼替尼发生率最高，索拉非尼最低。长期服用索拉非尼的患者可能出现胰腺萎缩、胰腺外分泌功能不全和顽固性腹泻。腹泻、恶心和呕吐通常在对症治疗后得到改善。如出现3-4级严重腹泻，应停药并调整剂量。然而，必须强调的是，应避免使用 5-羟色胺 3（5-HT3） 抑制剂）治疗与索拉非尼和舒尼替尼相关的恶心和呕吐，以防止 QTc 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。 .

消化道穿孔并不常见，但后果严重，最可能发生在接受贝伐单抗治疗的结直肠癌和上皮性卵巢癌患者中，发生率为 1% 至 4%。后者是 1.3% - 3%。贝伐单抗治疗期间应高度重视急性腹痛。索拉非尼和舒尼替尼还可诱发肝功能异常、转氨酶升高、肝衰竭和死亡。舒尼替尼治疗期间若胆红素升高>3倍正常上限，天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3倍正常上限，均停药。

血液学毒性

异常红细胞生成和骨髓抑制

舒尼替尼在治疗肾细胞癌的过程中存在周期性的血红蛋白变化，如果叶酸也缺乏，可能会出现大红细胞症。红细胞增多症也因索拉非尼、贝伐单抗和阿西替尼治疗而复杂化，确切机制尚不清楚。在服用抗血管生成TKI，尤其是舒尼替尼和索拉非尼的过程中，可能会出现骨髓抑制，出现白细胞减少和血小板减少。若反复出现3-4级中性粒细胞减少、白细胞减少5天以上、发热性中性粒细胞减少，需调整用药剂量。

其他毒副作用

-TKI 可诱发神经毒性，如可逆性后脑白质综合征 (RPLS)，这是一种罕见的临床影像学综合征，常继发于脑毛细血管渗漏，表现为头痛、意识改变、视力障碍和癫痫。应迅速控制血压，起效即停药。 -TKI还可能并发其他毒副作用，其中一些在某些药物中较为常见，如舒尼替尼并发甲状腺功能障碍；贝伐单抗和舒尼替尼合并颌骨坏死（ONJ）、粘膜炎；贝伐单抗和阿柏西普并发发音困难。索拉非尼和贝伐单抗也有特定的毒性，即索拉非尼并发肌肉减少症和贝伐单抗罕见的间隔穿孔。