无症状的非小细胞肺癌脑转移患者可先行全身治疗

对于有脑转移的无症状非小细胞肺癌患者，可先行全身治疗。

（1）敏感EGFR基因突变阳性的患者最好推荐使用第三代和第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；ALK融合基因阳性的患者优先推荐治疗二代间变性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），如阿来第一代ALK-TKI如克唑替尼、色瑞替尼，恩沙替尼为可选方案；ROS1融合基因阳性的患者推荐使用ROS1酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼。

(2）EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性、ROS1融合基因阴性的患者，或上述驱动基因和脑转移基因表达状态未知的患者。

对于有症状性脑转移且颅外病灶稳定的非小细胞肺癌患者，应积极进行局部治疗。如果脑转移瘤数目小于或等于3个，可采用以下治疗方案

(1）手术切除脑转移瘤；

(2）SRT;

（3）SRT联合WBRT。如果脑转移瘤数量超过3个，WBRT或SRT是可行的。

手术治疗

与药物治疗和放射治疗相比，手术具有以下优点

（1）切除所有转移灶可迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；

(2）获取肿瘤组织以确认病理诊断；

（3）手术可以通过切除整个肿瘤实现局部治愈。

1. 手术适应症

（1）活检：明确的组织病理学和分子病理学诊断可以指导下一步的治疗。

1）原发性肺肿瘤隐匿或原发肿瘤清晰但不易获得；

2）原发性肺部病变病理清楚，但脑部病变不典型或难以诊断；

3）肯定是肿瘤坏死或复发，需评估既往放疗或药物治疗的效果。

（2）手术切除：脑转移患者是否适合手术切除需要考虑肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身情况等。以上因素应需单独评估，但手术选择也应综合考虑所有因素，综合权衡。值得注意的是，脑转移患者均为晚期，手术选择应慎重。

1）孤立性脑内，位置合适，易于切除，肿瘤或其水肿占位效应或引起脑积水的患者适合手术切除。虽然孤立，但对于对放化疗敏感的病理类型，如小细胞肺癌，手术不是首选，但以下情况除外：转移和/或大水肿、颅内压失代偿、肿瘤中风等。脑疝和危及生命的患者应进行紧急手术，为下一步放疗或药物治疗争取时间和空间。

2）多发性脑转移瘤的手术治疗尚有争议，但一般认为，如果肿瘤数量小于等于3个，手术完全切除，同样可以获得满意的治疗效果如单发脑转移患者。WBRT 或 SRT 应该是治疗 >3 处脑转移瘤的首选，但如果出现肿瘤中风和阻塞性脑积水等危及生命的症状和特征，也应进行手术减压。

3）肿瘤大小：如果肿瘤最大直径超过3cm，一般不适合放疗，应首选手术治疗；如果肿瘤最大直径小于5毫米，特别是在大脑深部（丘脑、脑干等），应该首选放疗或药物治疗。如果肿瘤最大直径为1- 3 cm，根据患者一般情况和手术风险综合评估，决定首选手术还是其他治疗。

4）肿瘤部位：虽然神经外科医生借助神经导航、术中功能定位等技术可以到达任何颅内部位，但脑深部或功能区转移的手术总体致残率高于浅表手术发病率高或非功能区。因此，原则上，对于位于脑干、丘脑和基底节的脑转移瘤，手术不是首选。

2. 手术方法

（1）手术辅助技术：目前多模态神经影像技术、神经导航、术中超​​声、术中电生理监测等辅助措施可以最大限度地减少手术侧损伤，这对于功能区转移瘤的手术非常重要。 .

(2）手术入路

1）大脑皮层皮层下转移：经皮层入路，在肿瘤表面薄层脑组织做圆形切口，肿瘤完全切除。但若肿瘤位于功能区，则严禁此操作。应在肿瘤表面的皮层或沟做纵向切口，先去除瘤内块，再将肿瘤完全切除，以尽量减少对瘤周脑组织的损伤。

2）位于沟两侧或沟深处的转移灶：经沟入路，分开沟，切除沟侧或沟底部的肿瘤。

3）可以通过皮层或经沟入路切除深部白质转移灶。

4）岛叶转移瘤分侧裂切除肿瘤。

5）中线转移最好通过纵裂入路切除。

6）脑室内肿瘤可以通过胼胝体或皮质入路切除。

7）小脑转移瘤最好通过最短的经小脑实质方法切除。

（3）对于脑膜转移的患者，可以植入储液器进行脑室内化疗。对于交通性脑积水的患者，可以进行脑室-腹腔分流术，以降低颅内压，缓解症状。-腹膜分流术可能会增加机会腹腔内的肿瘤转移。

（4）复发性脑转移再手术：脑转移术后复发有两种情况：手术残留、肿瘤原位复发、原发部位以外的新脑转移，如肿瘤个数等综合评价一般情况和全身情况等因素都适合手术，再次手术切除也可以提高患者的生活质量和预后。

(5）WBRT：它是脑转移瘤的主要局部治疗方法之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经症状，改善局部肿瘤控制。但WBRT可能导致神经认知障碍，主要表现在由于短期和长期记忆力下降，这可能与辐射引起的海马结构损伤有关。

（6）SRT：脑转移瘤的 SRT 包括 SRS、分割立体定向放射治疗 (FSRT) 和大分割立体定向放射治疗 (HSRT)。

（7）同步剂量加强放疗：对于不适合SRS但仍有较长预期生存时间的患者，可采用WBRT联合同步剂量加强调强放疗（IMRT）治疗转移灶。

药物治疗

1.小细胞肺癌（SCLC）脑转移患者的化疗：化疗是小细胞肺癌脑转移患者综合治疗的有效手段。含铂依托泊苷或伊立替康双药方案是小细胞肺癌患者标准一线全身化疗方案，对颅内转移瘤也有一定疗效。对于基线有脑转移的SCLC患者，研究表明伊立替康加卡铂化疗的颅内ORR为65%，依托泊苷加顺铂化疗的颅内ORR为37%。因此，建议无症状脑转移的广泛期SCLC患者的一线治疗应优先考虑全身化疗，WBRT 应在全身化疗结束后或脑转移进展时考虑。一项II期临床研究结果显示，拓扑替康二线治疗SCLC脑转移瘤的颅内ORR为33%。

2. 分子靶向治疗：靶向治疗是非小细胞肺癌（）脑转移患者的重要治疗手段。

（1）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）：多项研究表明，EGFR-TKI对EGFR敏感突变晚期患者可以达到更好的客观缓解。 EGFR-TKI 有不同程度的变化。

第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前，关于使用吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR基因敏感突变脑转移患者的研究多为回顾性或II期临床研究。%。厄洛替尼的血脑屏障通透性和脑脊液浓度明显高于吉非替尼。然而，一项比较厄洛替尼和吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变脑转移患者的回顾性研究显示，两者的颅内ORR差异无统计学意义。

第二代 EGFR-TKI，包括阿法替尼和达克替尼，关于 EGFR 突变脑转移患者颅内疗效的数据很少。在EGFR基因敏感突变脑转移患者的线后治疗中，阿法替尼的颅内ORR为35%，颅内DCR为66%。阿法替尼一线用于EGFR敏感突变脑转移患者的回顾性研究数据显示，颅内ORR为72.9%。LUX 研究中对脑转移患者的亚组分析显示，在基线时脑转移的 EGFR 基因敏感突变患者中，阿法替尼和吉非替尼的 OS 没有统计学上的显着差异。

第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、阿美替尼和福美替尼，在控制患者脑转移方面显示出良好的疗效。动物实验结果表明，奥希替尼在脑组织中的分布高于吉非替尼和阿法替尼，药物的峰浓度（Cmax）脑组织/血浆比值（/cmax）在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼中更高分别为 3.41、0.21 和 <0.36。研究中对脑转移患者亚组的分析结果显示，奥希替尼在EGFR基因敏感突变阳性患者一线治疗中的中位PFS获益显着优于第一代EGFR-TKI。 19.1）。和 10.9 个月）。在研究中，脑转移患者亚组分析结果显示，接受奥希替尼治疗的 EGFR 突变阳性患者的中位颅内 PFS（分别为 11.7 和 5.6 个月）和颅内 PFS ORR（分别为70%和31%）显着高于培美曲塞联合铂类化疗组。根据中国脑转移患者的研究结果，EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变阳性脑转移患者的颅内ORR为68.8%，颅内DCR为9< @0.9%。奥希替尼在脑膜转移患者中也显示出良好的疗效。研究结果表明，对于既往第一代或第二代EGFR-TKI治疗后出现进展的脑膜转移晚期患者，随访使用奥希替尼的颅内ORR为62%，颅内缓解时间为15.2 个月。对 AURA 系列的回顾性汇总分析结果显示，在 EGFR 突变和脑膜转移的患者中，奥希替尼的颅内 ORR 为 55%。另一项对软脑膜转移和EGFR基因致敏突变阳性患者的研究表明，奥希替尼治疗组明显优于其他治疗组（包括其他EGFR-TKI、化疗、鞘内化疗、免疫治疗、全脑放疗等），显着延长操作系统（17.0 和 5.5 个月，

（2）间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）：ALK融合基因是另一个明确的治疗靶点。ALK融合基因在患者中的阳性率约为5%。中国患者ALK融合的阳性率基因约占3%~11%，目前国内获批上市的ALK-TKI有克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼、恩沙替尼等，主要比较硝酸盐对ALK融合基因阳性脑转移患者的治疗效果与化疗。

多项研究结果表明，与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性脑转移患者颅内转移的控制率更高，但与二代ALK-TKI相比，颅内转移率较高。内部转移的疗效较差。在艾乐替尼与克唑替尼一线治疗晚期ALK融合基因阳性患者的III期临床研究中，对脑转移患者的亚组分析结果显示，艾乐替尼的颅内ORR为81%，持续时间颅内缓解率为 81%。(of , DOR) 为 17.3 个月；克唑替尼的颅内 ORR 为 50%，颅内 DOR 为 5.5 个月。

（3）c-ros - 1 (ROS1-TKI)：约 1% 到 2% 的患者有 ROS1 融合基因。克唑替尼是目前唯一获批的 ROS1-TKI 作为治疗选择ALKA-372-001、-1和-2临床研究的汇总结果表明，恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性脑转移患者颅内ORR为55. 0%。

3. 抗血管生成药物：贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体。贝伐单抗联合化疗对伴有脑转移的非鳞状非小细胞肺癌（）患者安全有效。对贝伐单抗治疗的脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐单抗治疗组的预后更好，贝伐单抗治疗患者的颅内病变和颅内病变具有 ORR。两种 DCR 均优于颅外病变，并且不会增加脑转移患者的出血风险。此外，贝伐单抗对放射治疗引起的脑坏死和脑水肿也有一定的疗效。

4.免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1）对肺癌脑转移有效）有一定的治疗作用。

5.鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，增加脑脊液中的药物浓度，从而杀死肿瘤细胞。给药途径包括通过腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗和通过储囊进行脑室内化疗。与腰穿鞘内给药相比，贮液器给药更安全，避免了鞘内注射误将药物注入硬膜外腔的风险；对于血小板减少症患者，可以使用。避免硬膜外和硬膜下血肿。常用的鞘内注射化疗药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、西替帕。给予糖皮质激素的同时鞘内注射化疗药物，可降低化疗药物的神经毒性，缓解症状。腰椎穿刺期间脑脊液的常规、生化和细胞学检查有助于监测疗效和指导治疗。鞘内化疗是脑膜转移的重要治疗方法，但没有明确的脑实质转移支持证据。

结尾