肾透明细胞癌治疗分化良好的神经内分泌肿瘤治疗方案

本文将肾癌、乳腺癌、急性髓细胞性白血病、神经内分泌肿瘤、口咽癌和脂肪肉瘤的最新研究成果汇编在知名期刊上，供读者参考。

：研究结果表明，根据肾透明细胞癌的不同分子表型选择最有效的一线治疗策略是可行的。

研究表明，在 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者中，诱导治疗后病情缓解或稳定，内分泌治疗联合贝伐单抗维持治疗导致治疗失败的时间明显长于每周治疗失败紫杉醇联合贝伐单抗。

：AML-001 试验的探索性结果表明，口服阿扎胞苷可显着延长缓解期急性髓性白血病的无进展生存期和总生存期，其临床获益与基线 MRD 状态无关。

JAMA：MD 癌症中心的 2 期试验结果表明， 与贝伐单抗联合治疗高分化神经内分泌肿瘤的疗效优于之前的研究，且安全性可接受。

J Clin：英国学者的一项队列研究结果表明，治疗前淋巴细胞计数是口咽鳞状细胞癌的预后因素，也预测了除放疗外顺铂化疗的益处。

SEAL 研究的结果表明，与安慰剂相比，赛尼索用于治疗晚期难治性去分化脂肪肉瘤患者可显着延长无进展生存期和至下一次治疗的时间，并且具有可耐受的安全性。

01

基于新型分子分型的肾透明细胞癌一线治疗取得初步成功

免疫检查点抑制剂（纳武单抗联合易普利姆玛）获批一线治疗转移性透明细胞肾细胞癌患者，显着提高了患者的临床获益。然而，大多数患者在初始治疗后 2 年内出现肿瘤进展，并且缺乏可以预测疗效的临床生物标志物。根据转录组数据，研究人员将透明细胞肾细胞癌分为四种亚型（-），它们在肿瘤微环境、血管生成和对舒尼替尼治疗的敏感性方面存在差异。亚型对舒尼替尼敏感性较低，肿瘤微环境表现出高表达促炎和免疫检查点抑制，而亚型则相反，其特点是对舒尼替尼治疗最敏感、血管生成高、免疫力高。亚型所占比例最小，对舒尼替尼治疗的反应较好，肿瘤的分子和病​​理特征与正常肾组织最接近。

研究人员推测，亚型患者的肿瘤微环境富含免疫细胞，因此对基于 的治疗（联合或不联合 ）有反应；而肿瘤需要募集抗肿瘤细胞的细胞毒性 T 细胞，因此对 加 的反应比对 单药治疗的反应更好。此外，肿瘤具有高血管生成和高免疫力的特点，因此酪氨酸激酶抑制剂（-TKI；舒尼替尼或帕唑帕尼）和纳武单抗联合易普利姆玛更为有效。肿瘤类型的生物学特征是非特异性的，很难提出有效的治疗策略。基于分子分型的治疗策略的开发尚未得到验证。

2022年4月4日，该研究结果[1]在线发表，表明基于透明细胞肾细胞癌不同分子表型选择最有效一线治疗方案的策略是可行的。

这是一项由生物标志物驱动的随机、多中心、开放标签的 2 期试验。 2017年6月28日至2019年7月18日，共筛查303例患者，236例（78%）患者进行分子检测，202例符合入组条件。和亚型（1：1）接受纳武单抗或纳武单抗加易普利姆玛，和亚型（1：1）接受-TKI（舒尼替尼或帕唑帕尼）或纳武单抗加易普利姆玛。主要终点是研究者评估的客观缓解率(ORR)。

中位随访时间为 18.0 个月。在患者的亚型中，42 名接受纳武单抗治疗的患者中有 12 人（29%；95% CI，16-45） 有客观缓解，纳武单抗加易普利姆玛） 客观缓解（优势比 [OR]，0.63；95% CI，0.25~1.56）。在患者亚型中，16例接受纳武利尤单抗治疗的患者中有7例（44%；95% CI，20~ 70） 有客观反应，18 名接受纳武单抗联合易普利姆玛治疗的患者中有 9 人（50%，26-74） 有客观反应（OR，0.78；95% CI , 0.20~3.01）.

的

亚型，36 名接受-TKI 治疗的患者中有 18 名（50%；95% CI，33~67） 有客观反应，纳武单抗加易普利姆玛）客观反应（OR，0.95； 95% CI，0.38~2. 37）。在亚型中，4 名接受-TKI 治疗的患者和 5 名接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗的患者中没有观察到客观反应（ 20% ) 观察到客观反应。

纳武单抗单药治疗最常见的 3-4 级不良事件为肝功能衰竭和脂肪酶升高（均为 2/58 例，3%），纳武单抗联合伊匹单抗治疗组发现脂肪酶升高和肝胆功能障碍（均为 6 例/101 例，6%）。 - TKI 组常见的不良事件是高血压（6/40，15%）。与治疗相关的严重不良事件发生在 3% 的纳武单抗单药治疗组、38% 的纳武单抗加易普利姆玛治疗组和 25% 的 -TKI 治疗组。有 3 例与治疗相关的死亡：纳武利尤单抗加易普利姆玛组 1 例，暴发性肝炎，舒尼替尼组 2 例，心力衰竭和血栓性微血管病。

总之，该研究是第一个基于前瞻性分子分型开发转移性透明细胞肾细胞癌治疗方案的随机研究。结果表明，在转移性透明细胞肾细胞癌的一线治疗中，根据不同分子表型选择最有效的治疗方式是可行的。

02

内分泌治疗联合贝伐单抗维持治疗雌激素受体阳性转移性乳腺癌疗效更佳

内分泌治疗被推荐作为雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性转移性和复发性乳腺癌的一线治疗，而化疗旨在快速缩小肿瘤大小，尤其是对于快速进展和严重疾病患者。多个 3 期试验探索维持化疗对已达到疾病控制的患者的益处，但生存结果相互矛盾。既往研究表明，内分泌治疗联合贝伐单抗治疗可延长无进展生存期（PFS）。

2022年4月8日，研究结果[2]在线发表，显示内分泌治疗联合贝伐单抗治疗ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌诱导后病情缓解或稳定的患者与每周紫杉醇加贝伐单抗相比，抗维持治疗的治疗失败时间（TFS）显着延长。

是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机对照的 2 期试验，针对 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌的未接受化疗的患者。所有患者均接受 4-6 个周期的每周紫杉醇联合贝伐单抗诱导治疗。诱导治疗后完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者按 1:1 随机分配继续每周紫杉醇加贝伐单抗，或转为维持内分泌治疗（芳香酶抑制剂，联合或不联合促黄体激素释放激素类似物）与贝伐单抗联合使用。主要终点是治疗失败时间 (TFS)。

从 2014 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日，该试验招募了 160 名患者，每周接受紫杉醇和贝伐单抗的诱导治疗。 125 名 (78%) 患者（完全缓解、部分缓解和疾病稳定）被随机分配到内分泌治疗加贝伐单抗维持治疗（n=62, 50%）或每周紫杉醇加贝伐单抗组（n=63, 50%）。

32 (52%) 接受内分泌治疗加贝伐单抗维持治疗的患者每周重新开始紫杉醇加贝伐单抗。中位随访时间为 21.3 个月，内分泌治疗加贝伐单抗组的 TFS 明显长于每周紫杉醇加贝伐单抗组（中位数 16.8 个月 vs. 8.9 个月；HR，0.51；P=0.0006）。最常见的 3-4 级非血液学不良事件是蛋白尿（内分泌治疗加贝伐单抗（16 %，每周紫杉醇加贝伐单抗，13%），高血压（10% 对 10%）和周围神经病变（2% 对 10%）。每周紫杉醇 1 例治疗相关死亡（十二指肠溃疡穿孔）在组合中报告贝伐单抗组。

第一项在未接受一线化疗的 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者中将维持治疗转为内分泌治疗联合每周一次的紫杉醇和贝伐单抗诱导治疗的研究。治疗，结果显示，在诱导治疗后病情缓解或稳定的患者中，内分泌治疗加贝伐单抗维持治疗的时间明显长于每周紫杉醇加贝伐单抗治疗组。安全性分析显示患者耐受性良好。

03

无论 MRD 状态如何，阿扎胞苷都可以延长急性髓细胞白血病缓解期的存活时间

在新诊断的急性髓性白血病 (AML) 患者中，强化化疗导致更高的反应率但反应持续时间更短。口服阿扎胞苷（口服 AZA；原 CC-486） 是一种低甲基化药物，具有独特的药代动力学和药理作用，可延长每个治疗周期的药物暴露时间。AML-001 试验证实，口服 AZA 治疗可显着延长中位 OS < @9.9 个月，中位无复发生存期 (RFS) 5.3 个月。

强化化疗后缓解的 AML 患者有可测量的残留病灶 (MRD)。 MRD 可以预测复发，是预后不良的指标，可以帮助指导治疗决策。因此，延长MRD-时间和强化化疗后MRD+患者转为MRD-是AML维持治疗的重要策略，但目前缺乏前瞻性数据。

2022 年 4 月 7 日，该杂志发表了 AML-001 试验的探索性研究结果 [3]，表明口服 AZA 显着延长了获得缓解的 AML 患者的 PFS 和 OS，并且与临床获益相关和基线 MRD 状态无关紧要。

AML-001 试验是一项前瞻性、随机、对照的 3 期试验，对象为年龄≥55 岁的中高危 AML 患者，这些患者在强化化疗后首次完全缓解或完全缓解但血液学恢复不完全，主治医生认为患者不适合造血干细胞移植。入组患者随机接受口服 AZA 或安慰剂。在基线和每 3 个治疗周期的第 1 天评估患者的 MRD 状态。

共有 463 名可进行 MRD 评估的患者（口服 AZA，n=236；安慰剂，n=227）。基线时，44%（n=103） 和 51%（ n=116）) 安慰剂组的可评估患者为 MRD+。在每个治疗组中，基线 MRD+ 患者的中位 OS 显着短于 MRD-患者。在口服 AZA 组中，MRD+显着低于 HR MRD 比较为 1.7 (95% CI, 1.3~2.4），而安慰剂的 HR 为 1.9 (1. 5~2.7）. 多变量分析证实基线时的 MRD 状态（MRD+ vs. MRD-）与 OS 相关（HR，1.85；95% CI，1.@ >49~2.31）显着相关。

与安慰剂相比，口服 AZA 延长了生存期，无论基线 MRD 状态如何。基线时 MRD+ 患者的中位 OS：口服 AZA 14.6 个月，安慰剂 10.4 个月（HR，0.69；95% CI，0.51 ~0.93）；基线 MRD 患者中位 OS 分别为 30.1 个月和 24.3 个月（HR，0.81；95 % CI，0.59~1.12）。多变量分析证实，与安慰剂相比，口服 AZA 显着延长 OS（HR，0.74；95% CI，0.59~0.92）.

对于基线 MRD+ 患者，口服 AZA 组 (37%) 转变为 MRD- 状态（即 MRD 缓解）的比率几乎是安慰剂组 (19%) 的两倍（OR，2.@ >50）。在试验中获得 MRD - 与更长的生存期相关，所有 MRD 应答者的中位 OS 为 41.3 个月（n=60），而 MRD 仍然为阳性患者（n=60））。=59） OS 为 <@9.0 个月（HR，0.21）。此外，口服 AZA 延长 MRD - 负持续时间 6 个月。

对 AML-001 的纵向 MRD 分析显示，与安慰剂相比，在首次缓解的老年 AML 患者中，口服 AZA 维持治疗可延长 OS，且获益与进入研究时的 MRD 状态无关。

04

阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗神经内分泌肿瘤客观缓解率高

高分化神经内分泌肿瘤 (NET) 是一种罕见且异质性的肿瘤，发病率和患病率都在增加。转移性 NET 大多是惰性肿瘤，但它们无法治愈并影响寿命。目前的治疗策略取决于原发肿瘤部位，胰腺 NET ( ) 和胰腺外 NET ( ) 患者可能受益于替莫唑胺、舒尼替尼和依维莫司。临床试验证实 - 对胃肠胰 NET 有效。然而，患者仍需要更有效的治疗。

PD-1/PD-L1 抑制剂在分化良好的 NET 中的表现令人失望。近 400 例 1-3 级 NETs 患者的综合数据显示，缓解率小于 10%，PFS 小于 6 个月。因此，将免疫检查点抑制剂与其他药物相结合的治疗策略可能对NETs有效。

2022 年 4 月 7 日，JAMA 在线公布了在美国 MD 癌症中心进行的一项 2 期试验结果 [4]，表明 联合贝伐单抗治疗高分化 NETs 的疗效优于以前的研究结果，安全性是可以接受的。

这是一项单中心、开放标签的 2 期试验，涉及 20 名转移性或局部晚期高分化（1-2 级）NETs 患者。入组患者接受阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗，直至疾病进展、患者退出试验或无法继续治疗。主要终点为 ORR。

入组完成后至少 6 个月，ORR 分别为 20%（95% CI，5.7%~43.7%）与 15%（分别为 95% CI），< @3.2%~31.2@>9%）。中位 PFS 分别为 14.9 个月和 14.2 个月。本组中位总生存期（OS）为30.1个月，未达到本组OS。

联合疗法耐受性良好，没有意外的安全信号。最常见的不良事件是高血压、蛋白尿和疲劳。 2 名患者 (5%) 因毒性（胃肠道出血和疼痛）而停止治疗。

5 名患者在基线时肿瘤 PD-L1 表达水平大于 1%，4 名 (80%) 患者达到 ORR。世界卫生组织肿瘤分级与 PD-L1 表达水平之间没有显着相关性。研究还发现，无应答者在免疫抑制性 M2 巨噬细胞上得分较高。

这项研究的数据特别有价值，因为 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗 NETs 的 ORR 仅为 3.4%，而 VEGF 抑制剂的 ORR 仅为 9%。这是第一个证明联合贝伐单抗治疗NETs的益处的研究，尤其是在PD-L1阳性表达的患者中，ORR高达80%。

05

治疗前淋巴细胞计数可预测口咽鳞状细胞癌患者同步放化疗的生存获益

人乳头瘤病毒（HPV）感染的日益流行导致口咽鳞状细胞癌的发病率逐年上升。 HPV相关口咽鳞状细胞癌的预后优于烟酒相关患者。经过标准放疗和大剂量顺铂化疗后，Ⅰ期患者5年生存率超过90%。然而，大约 4/5 和 1/5 的患者会同时出现急性和晚期不良事件。因此，迫切需要探索HPV相关口咽鳞状细胞癌的降阶梯策略，需要具有更好预测能力的标志物来制定个性化降阶梯治疗。战略。初步研究发现，治疗前淋巴细胞计数可作为预后指标，但由于患者数量少，混杂因素多，初步结果差异较大。

2022 年 4 月 6 日，J Clin 在线发表了英国学者的队列研究 [5]。结果表明，治疗前淋巴细胞计数是口咽鳞状细胞癌的预后因素，还可预测放疗基础上联合化疗。铂类化疗的好处。

这是一项大型观察性队列研究，包括一个发现队列 (n=791） 和一个验证队列 (n=609）)，包括新诊断为口咽鳞状细胞癌的患者、接受根治性放疗（联合或不联合同步化疗）且未接受诱导化疗的患者。主要终点为 5 年 OS 率，使用竞争风险回归作为替代终点评估局部区域控制。

发现队列的中位随访时间为 55 个月，1.9@>2、5 年的中位 OS 率分别为 90%、81% 和 67%。多变量分析显示，治疗前淋巴细胞计数可预测 5 年 OS（HR，0.64；95% CI，0.42~0.98；P=0.04）. 治疗前的淋巴细胞计数也预测了同步顺铂化疗的益处，并且顺铂化疗与预处理淋巴细胞计数之间存在显着的交互作用（P=0.04）。较高的淋巴细胞计数降低了与单纯放疗相比，5 年 OS 率的益处（HR，2.53；95% CI，1.03~6.19；P=0.043）.

验证队列的中位随访时间为 51 个月，独立验证队列的结果证实了这一点，淋巴细胞计数预测总生存期（HR，2.53；95% CI，0.98~6.52；P=0.055）和局域控制（交互二次分布HR，3.43；95%CI，1. 23~<@9.52；P=0.018）.

这项研究是第一项探索治疗前淋巴细胞计数在预测 5 年 OS 益处方面的益处的研究。结果表明，治疗前局部控制对总生存期具有预后意义，也可以预测在放疗基础上联合顺铂化疗。益处。淋巴细胞计数低是单纯放疗患者的不良预后因素，而淋巴细胞计数高的患者不能从顺铂化疗中获益。一项针对口咽鳞状细胞癌患者的前瞻性研究可以使用淋巴细胞计数来降低肿瘤。

06

延长晚期难治性去分化脂肪肉瘤的 PFS

脂肪肉瘤是成人最常见的软组织肉瘤之一，可分为五种不同的亚型，其中去分化脂肪肉瘤 (DD-LPS) 是最常见的亚型。手术是局限性脂肪肉瘤的主要治疗方法。晚期疾病的标准姑息治疗包括单药或联合化疗，但约 40% 的患者最终死于晚期不可切除或转移性疾病，迫切需要新的有效治疗方法。 .

()是一种口服强效选择性核因子输出抑制剂，可阻断XPO1可逆抑制白蛋白和致癌蛋白mRNA的核输出，从而激活多种抑癌蛋白，达到抗肿瘤作用。初步研究发现，硒尼松治疗去分化脂肪肉瘤具有抗肿瘤活性，应用硒尼松治疗晚期DD-LPS患者病情稳定的时间更长。

2022 年 4 月 8 日，J Clin 在线发表了 SEAL 研究结果 [6]，表明与安慰剂相比，硒尼醇在晚期难治性 DD-LPS 患者中可显着延长 PFS 和至下一次治疗的时间，并且安全是可以容忍的。

SEAL 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 2/3 期试验，纳入 285 名晚期转移性 DD-LPS 患者，这些患者之前接受过 2-5 线全身治疗，2:1 随机分配至 （n=188） 或安慰剂（n=97））。治疗直至患者进展、停药或无法耐受的不良事件。主要终点是 PFS。次要终点包括 OS、OS 在未进行交叉治疗的患者、研究治疗进展时间、ORR 和健康相关生活质量 (HR-QoL) 评分。

与安慰剂相比， 组的疾病进展或死亡风险降低了约 30%（HR，0.70；95% CI，0.52~0. 95，单侧P=0.01；双侧P=0.02）.组和安慰剂组6个月和12个月的PFS率分别为2<@ 3.9% (95% CI, 11.2@>7~32.4） vs. 13.9% (95% CI, 2<@9. 1-50.7）;8.4% (95% CI, 4.3~16.2）vs. 2.@ >0%（95% CI，0.3~13.4）.

在安全性方面， 组最常见的任何级别和 3-4 级的治疗相关不良事件是恶心（151 [80.7%] vs. 11 [80.@ >7%]），食欲下降（113 [60.4%] vs. 14 [1.2@>5%]），疲劳（96 [51.3%] vs. 12 [6.4%]）。 组和安慰剂组分别有四名 (2.1%) 和三名 (3.1%) 患者死亡。探索性 RNA 测序分析显示，与安慰剂相比， 组的表达缺失与延长 PFS 相关（中位数 6.9 个月 vs. 2.2 个月；HR，0.19； P=0.001）.

SEAL 研究表明，与安慰剂相比， 治疗晚期难治性 DD-LPS 患者的中位 PFS 延长，支持治疗和药物减量可以减少 治疗的不良事件。表达水平的前瞻性验证也有必要作为晚期难治性 DD-LPS 患者中硒醇的预测性生物标志物。

参考文献

1. Vano YA、R、M 等。 , - 和 - 作为 -cell 单元格 () 的 - 行：a -, open-, non-, , 2 。 2022 年 4 月 4. DOI:10.1016/-2045(22)-0 (Epub of )。

2. 佐治 S、N、M 等。加号或-, HER2- (): a , open-, 2 。 2022 年 4 月 8. DOI: DOI:10.1016/-2045(22)-6 (Epub of ).

3. GJ, F, Wei AH, et al.与 AML 中的口服。 2022;139:2145-55.

4. DM、刘 S、A 等。的和与： A 。 JAMA 2022 Apr 1.2@> DOI:10.1001/.2022. 0212（电子版）。

5. JM、HB、G 等。从内部 。 J Clin 2022 Apr 6. DOI:10.1200/JCO.21.（电子版）。

6. MM、AA、N 等。在一个 ， ， -， - 。 J Clin 2022 Apr 8. DOI:10.1200/JCO.21.（电子版）。